Ante los obstáculos en el desarrollo de una vacuna tradicional contra el VIH , los científicos han puesto mayor énfasis en los últimos años en la identificación de mecanismos inmunológicos de origen natural que pueden ayudar al cuerpo a combatir, o incluso prevenir, la infección por el VIH.
La evidencia para este enfoque es fuerte. Ya sabemos, por ejemplo, que hay un subconjunto de individuos llamados controladores de élite que parecen capaces de controlar el VIH sin el uso de drogas.
Al observar de cerca a estas personas, los investigadores han podido aislar una serie de factores asociados con esta protección natural.
Los principales son un tipo de proteínas inmunitarias llamadas anticuerpos ampliamente neutralizantes (bNAbs) , que se ven con frecuencia en los controladores de élite y, a diferencia de los anticuerpos "típicos", pueden neutralizar una amplia diversidad de cepas de VIH .
En noviembre de 2016, los científicos de los Institutos Nacionales de la Salud anunciaron el descubrimiento de un nuevo bNAb, llamado N6, que fue capaz de neutralizar el 98 por ciento de todas las cepas de VIH en pruebas de laboratorio preclínicas. Se informó que este nuevo agente inmune, aislado de un controlador élite del VIH, era 10 veces más eficaz para matar al VIH que cualquier otro bNAb conocido actualmente.
Entender los anticuerpos ampliamente neutralizantes
Los anticuerpos son proteínas en forma de Y producidas por el sistema inmune para ayudar a combatir patógenos causantes de enfermedades como bacterias o virus.
En general, la mayoría están programados para combatir un tipo de patógeno y un solo patógeno, una situación problemática dado que el VIH está constantemente mutando y es capaz de eludir la detección simplemente por ser irreconocible para el anticuerpo defensivo.
Por el contrario, los bNAbs pueden rastrear el VIH incluso cuando se transforma y muta, identificando el virus no por su conformación estructural sino por receptores en la superficie del virus (llamados sitios de unión a CD4), que son mucho menos susceptibles de cambio.
Si bien los bNAbs se asocian más frecuentemente con el control de élite, de hecho se desarrollarán en todas las personas con VIH, aunque a un ritmo mucho más lento.
En muchos controladores de élite, la presencia de bNAbs se considera innata, lo que significa que están presentes en el momento de la infección. En los controladores que no son de élite, los bNAbs generalmente aparecerán dentro de los 2-3 años de la infección inicial, momento en el cual el virus se habrá incrustado en células y tejidos llamados reservorios latentes , donde permanecerá en gran medida oculto para la detección inmune.
Los científicos ahora creen que si pueden estimular el sistema inmunitario para producir bNAbs "a demanda", es posible que puedan prevenir la infección o ralentizar el curso de la enfermedad, sin o sin la ayuda de medicamentos.
La historia natural de los anticuerpos ampliamente neutralizantes
Si bien los científicos comenzaron a identificar los bNAbs por primera vez a principios de la década de 1990, fue solo en 2009 cuando varios candidatos altamente efectivos llamaron la atención de los investigadores de vacunas. Entre estos se encontraba VRC01, un bNAb que había sido aislado de un hombre afroamericano y que más tarde se demostró que neutralizaba el 90 por ciento de todas las cepas del VIH-1.
VRC01 funciona uniéndose al sitio de unión de CD4 en la superficie del virus, evitando que el VIH ingrese a una célula huésped vulnerable.
Los primeros ensayos con animales que investigaron el VRC01 fueron prometedores, con primates inyectados con anticuerpos que demostraron el control viral durante un período de seis meses.
Los ensayos humanos, por el contrario, han sido en gran parte decepcionantes. Un estudio de 2016 del AIDS Clinical Trial Group mostró que las infusiones intravenosas de VRC01, aunque fueron bien toleradas, hicieron poco para mantener el control viral en los participantes que se habían quitado sus medicamentos. Las inyecciones múltiples no pudieron mejorar estos resultados.
El descubrimiento del nuevo anticuerpo N6 se considera significativo entre aquellos que lo ven como un sucesor natural de VRC01, tanto en su linaje genético como en su potencia.
Y hay una fuerte evidencia para apoyar estos puntos de vista.
Antes de N6, la mayoría de los candidatos de bNAb han sido extremadamente amplios pero medianamente potentes (como en el caso de VRC01) o extremadamente potentes pero menos amplios. N6 aparece, al menos en ensayos preclínicos, para ser efectivo en ambos frentes, neutralizando el 98% de 181 cepas de VIH diferentes (incluyendo 16 de 20 cepas inmunes a otros bNAB de su clase).
Gran parte de su efectividad se puede atribuir a la estructura inusual del anticuerpo, que le permite evitar los "atascos" de los carbohidratos que impiden que otros bNAbs se adhieran al virus.
¿Abrirá N6 la puerta a una cura contra el VIH?
Si N6 pudiera lograr los mismos resultados en los ensayos en humanos, sería el primer agente de ese tipo en compensar la diversidad del VIH, tanto a nivel individual como poblacional.
Eso no quiere decir que no golpeará los mismos obstáculos vistos en los primeros ensayos VRC01, en los que la inoculación directa no logró replicar los beneficios del control de élite. De manera similar, hay poca evidencia que sugiera que podamos inducir al sistema inmune a producir estos anticuerpos por sí mismo, al menos en cantidades suficientes como para considerarlo como protector.
Uno de los mayores desafíos que enfrentan los investigadores es el hecho de que la inducción de un solo bNAb ha demostrado ser extremadamente difícil. Típicamente hablando, cuando los científicos intentan inducir una respuesta, el cuerpo responderá con una respuesta contradictoria, una que efectivamente amortigua el efecto. Básicamente, es la forma en que el cuerpo "frena" el sistema inmunitario para garantizar que no se subactiva (como ocurre con las enfermedades autoinmunes ) o subectiva (como ocurre con los trastornos inmunosupresores).
Las complicaciones adicionales son los depósitos latentes donde el VIH puede permanecer protegido de la detección durante años e incluso décadas. El problema es este: solo el primer virus circulante puede ser neutralizado por bNAbs; aquellos escondidos en reservorios celulares no pueden. Es solo al "patear" el VIH fuera de su escondite que los bNAb tienen la posibilidad de lograr una cura permanente y esterilizante. La estrategia multifacética, popularmente conocida como "kick-kill", hoy se considera una prioridad entre los principales equipos de investigación sobre el VIH.
El futuro de la investigación bNAb
Si los científicos pueden superar cualquiera de estos obstáculos aún no se ha visto. Lo que sí sabemos con certeza es que el N6 supera con creces cualquier otro bNAbs actualmente bajo investigación, tanto por su amplitud como por su potencial neutralizador.
Debido a su potencia, N6 parece tener una ventaja sobre VRC01 en la medida en que se puede inyectar por vía subcutánea, en lugar de IV. Además, su capacidad de neutralizar casi todas las cepas del VIH significa que podría utilizarse como un medio para tratar y prevenir la infección.
Si bien es necesario abordar la investigación con una nota de precaución, en el papel todo parece bastante prometedor. La siguiente etapa se expandiría a ensayos en vivo en animales, que probablemente comiencen en algún momento a principios de 2017.
Mientras tanto, se espera que dos ensayos de Fase II comiencen en 2017, explorando el uso de VRC01 como una forma de prevención del VIH (popularmente conocida como profilaxis de preexposición al VIH, o PrEP ).
Los ensayos en humanos a gran escala determinarán si VRC01 puede proporcionar un beneficio protector entre las personas VIH-negativas con dos infusiones intravenosas. La primera tendrá lugar en 24 sitios en Brasil, Perú y los Estados Unidos, con una inscripción de 2,700 hombres y personas transgénero que tienen sexo con hombres . El segundo reclutará a 1.500 mujeres en Botswana, Kenia, Malawi, Mozambique, Sudáfrica, Tanzania y Zimbabwe.
> Fuentes:
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