Investigadores exploran nuevas estrategias de combinación para erradicar el VIH
Fue en 1984 cuando la entonces Secretaria de Salud y Servicios Humanos Margaret Heckler audazmente predijo que una vacuna contra el SIDA "estaría lista para su análisis en unos dos años".
Ahora, más de 35 años después de la epidemia, aún no hemos visto nada que se acerque a un candidato viable, ya sea para prevenir la transmisión viral o para proporcionar a las personas con VIH la capacidad de controlar el virus sin el uso de drogas.
¿Eso significa necesariamente que no hemos llegado a ninguna parte en todo ese tiempo? Si bien puede parecer de esa manera, con una cadena interminable de fallas públicas, la verdad es que tuvimos muy pocas herramientas en los años 80 y 90 para desbloquear los secretos genéticos del virus.
Hoy en día, con más y más de estas herramientas a nuestra disposición, desde la microscopía electrónica avanzada en 3D hasta la edición de genes de próxima generación, ¿estamos más cerca de encontrar la elusiva cura para el VIH?
Retos y limitaciones de la investigación temprana
El hecho es que, incluso en 1984, los investigadores eran muy conscientes de los desafíos que enfrentaban en el desarrollo de una vacuna efectiva. En un informe del Congreso presentado por la Oficina de Evaluación Tecnológica, los investigadores observaron que:
"Ni las vacunas de virus vivos para el SIDA, ni las preparaciones inactivadas enteras que contienen el material genético del virus del SIDA, actualmente son muy prometedoras", y agregó que "si las mutaciones genéticas (del VIH) son lo suficientemente significativas ... será difícil desarrollarlas. una vacuna efectiva ".
El dilema se sumaba al hecho de que muchas de las tecnologías necesarias para desarrollar una vacuna eran en gran parte experimentales en ese momento, en particular las técnicas de ADN recombinante utilizadas en la investigación de vacunas modernas.
Pero incluso con estos fracasos tempranos, los investigadores ganaron mucho conocimiento sobre la limitación del diseño de la vacuna tradicional, es decir
- las llamadas vacunas "totalmente destruidas" (en las que el VIH se destruye físicamente mediante antibióticos, productos químicos, calor o radiación) no estimulan una respuesta inmune relevante.
- eso simplemente activando la inmunidad natural del cuerpo es insuficiente ya que el VIH mata las mismas células que orquestan una respuesta inmune ( células T CD4 ), dejando al cuerpo incapaz de montar una defensa efectiva.
- que la alta tasa de mutaciones proporciona al VIH una enorme diversidad genética que hace que la creación de una sola vacuna, una que puede neutralizar todas las variantes del VIH, sea increíblemente difícil, si no imposible.
El auge de las vacunas terapéuticas
En las últimas décadas, mucha investigación se ha centrado en el desarrollo de vacunas terapéuticas. En resumen, si un candidato a vacuna no puede prevenir completamente la infección, puede ralentizar o incluso detener la progresión de la enfermedad en los que ya están infectados. Para que una vacuna terapéutica se considere eficaz, las autoridades sugieren que debería detener al menos el 50% de las infecciones en los inoculados.
Nos hemos acercado más a ese objetivo en los últimos años, nada más que el ensayo RV144 en 2009. Este estudio tailandés, que combinó dos candidatas a vacunas diferentes (ambas con bajo rendimiento por sí mismas), demostró una modesta reducción del 31% en las infecciones entre los participantes en el grupo de la vacuna versus aquellos en el grupo placebo.
Ese ensayo pronto fue seguido por el RV505 , que se suponía que expandiría esos resultados combinando una vacuna "cebadora" con una vacuna "estimulante" alojada dentro de un adenovirus discapacitado (un tipo común de virus asociado con un resfriado). Pero, en cambio, el ensayo se suspendió prematuramente en abril de 2013, cuando se informó que más participantes de la vacuna estaban infectados que los participantes no vacunados.
Después de eso, muchos en la comunidad de investigación expresaron su preocupación sobre el vacío dejado por el RV505, lo que sugiere que podría retrasar las iniciativas de la vacuna durante décadas.
¿Cuál es el futuro de la investigación de vacunas contra el VIH?
A pesar de la falla del RV505, varios ensayos más pequeños continuaron investigando diversas estrategias de cebador / refuerzo.
El primero de ellos, el RV305 , ha reclutado 167 participantes VIH negativos del ensayo RV144 anterior en Tailandia. El objetivo de la investigación es determinar si las inoculaciones de refuerzo adicionales aumentarán la protección más allá de la marca del 31 por ciento.
Un segundo estudio, conocido como RV306 , investigará la eficacia de los diferentes tipos de vacunas de refuerzo cuando se utiliza junto con las vacunas RV144 originales.
Mientras tanto, gran parte de la investigación reciente se ha centrado en las llamadas estrategias "kick-kill". El enfoque de combinación tiene como objetivo utilizar agentes farmacológicos especializados para expulsar el VIH de sus reservas celulares ocultas, mientras que un segundo agente (o agentes) mata eficazmente al virus de circulación libre.
Ha habido algunos éxitos en la limpieza de los reservorios virales, incluido el uso de inhibidores de HDAC (un tipo de fármaco clasificado como antipsicótico). Si bien tenemos mucho que aprender acerca de cuán extendidos están estos embalses ocultos, el enfoque parece prometedor.
Del mismo modo, los científicos han avanzado en el desarrollo de agentes inmunológicos capaces de estimular la defensa inmune natural del cuerpo. Son fundamentales para esta estrategia los anticuerpos ampliamente neutralizantes (bNabs), proteínas especializadas capaces de efectuar la erradicación de una amplia gama de subtipos del VIH (en oposición a los anticuerpos neutralizantes no ampliamente capaces de matar una cepa).
Mediante el estudio de los controladores de VIH de élite (individuos con una resistencia innata al VIH), los científicos han podido identificar y estimular la producción de una cantidad de bNAbs prometedores. Sin embargo, la pregunta central sigue siendo: ¿puede el científico estimular una amplia respuesta para matar al VIH sin dañar al individuo infectado? Hasta la fecha, los avances han sido prometedores, aunque modestos.
En su totalidad, estos ensayos se consideran significativos ya que se basan en las lecciones aprendidas de fallas de vacunas anteriores, a saber:
- Fracaso no siempre significa derrota. La vacuna AIDVAX, que fracasó en dos ensayos en humanos en 2003, fue reutilizada con éxito como una vacuna "de refuerzo" para el estudio RV144.
- 50 por ciento no está fuera de nuestro alcance. De hecho, el estudio tailandés mostró que la tasa de eficacia de las vacunas fue más del 60 por ciento en el primer año, disminuyendo progresivamente a medida que avanzaba el tiempo. Esto sugiere que las inoculaciones adicionales o las estrategias de refuerzo podrían proporcionar una protección mayor y más duradera.
- Necesitamos encontrar formas de "limitar la competencia". Investigaciones recientes han demostrado que los anticuerpos en competencia pueden estar en el corazón de la falla del RV505. El modelado genético sugiere que las vacunas no solo estimularon la producción de anticuerpos de inmunoglobulina G (IgG), como se pretendía, sino que también provocaron el aumento de los anticuerpos de inmunoglobulina A (IgA), lo que atenuó el efecto protector. Encontrarlos significa superar o este efecto competitivo será probablemente el mayor desafío para seguir adelante.
- Es probable que no encontremos una sola vacuna. La mayoría de los expertos están de acuerdo en que puede tomar un enfoque combinado para efectuar la erradicación del VIH o proporcionar una "cura" terapéutica. Combinando la vacuna tradicional y los enfoques inmunológicos , muchos creen que podemos arrinconar el VIH, tanto en su capacidad de infectar como en su capacidad para ocultarse de la detección.
¿La investigación en vacunas vale los billones que se gastan?
En un momento en que los fondos del VIH se reducen o se redirigen, algunos han empezado a cuestionarse si el enfoque gradual -recopilando evidencia lentamente por ensayo y error- justifica los $ 8 mil millones ya gastados en la investigación de vacunas. Algunos creen que es un desperdicio de recursos humanos y financieros, mientras que otros como Robert Gallo han argumentado que los modelos de vacunas actuales no son lo suficientemente fuertes como para justificar un enfoque gradual.
Por otro lado, a medida que comenzamos a entender más acerca de la inmunidad mediada por células y la estimulación de anticuerpos ampliamente neutralizantes, otros creen que el conocimiento puede aplicarse fácilmente a otras facetas de la investigación del VIH.
En una entrevista de 2013 con el periódico The Guardian , Françoise Barre-Sinoussi , acreditada como co-descubridora del VIH, expresó su confianza en que una cura funcional podría estar a la vista en "los próximos 30 años".
Si la predicción aumenta las expectativas o amortigua la esperanza, está claro que avanzar es la única opción real. Y que el único fracaso real es uno del que no aprendemos nada.
> Fuentes:
> Oficina de Evaluación Tecnológica. "Revisión de la respuesta del Servicio de Salud Pública al SIDA". Washington, DC: Congreso de los Estados Unidos; Febrero de 2005: p. 28. Tarjeta de Catálogo de la Biblioteca del Congreso Número 85-600510.
> Rerks-Ngarm, S .; Pitisuttithum, P .; Nitayaphan, S .; et al. "Vacunación con ALVAC y AIDSVAX para prevenir la infección por VIH-1 en Tailandia". New England Journal of Medicine. 3 de diciembre de 2009; 361 (23): 2209-20.
> Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID). "NIH suspende las vacunas en el estudio de la vacuna contra el VIH". Washington, DC: Institutos Nacionales de Salud (NIH). 25 de abril de 2013.
> Programa de Investigación del VIH de los EE. UU. Militar (MHRP). "El estudio de seguimiento RV144 RV305 comienza en Tailandia". Centro Médico Walter Reed, Washington, DC; Comunicado de prensa: 11 de abril de 2012.
> Iniciativa Internacional de Vacuna contra el SIDA (IAVI). "Progreso en el camino hacia una vacuna contra el SIDA". Nueva York, Nueva York; Comunicado de prensa: junio de 2012.
> Tomaras, G. "La vacuna E103 HIV-1 provocó especificidades de anticuerpos IgA e IgG". Revista de Síndromes de Inmunodeficiencia Adquirida. Abril 2013; 62 (1): 52.
> MacNeil, J .; Johnson, M .; Birx, D; y Traumont, E. "Prueba de la vacuna contra el VIH justificada". Ciencia. 13 de febrero de 2004: 303 (5660): 961.
> Connor, S. "Una cura para el VIH es ahora una posibilidad realista". El independiente. Publicado el 19 de mayo de 2013.