¿Qué es el cáncer de pulmón positivo de EGFR?

Manejo del Cáncer de Pulmón Positivo EGFR

¿Qué es una mutación de EGFR y por qué es importante con el cáncer de pulmón? ¿Cómo se prueba y cómo se trata? ¿Quién generalmente tiene una mutación de EGFR y qué significa con respecto a su pronóstico?

Visión de conjunto

El cáncer de pulmón con EGFR positivo se refiere a cánceres de pulmón que dieron positivo en una mutación de EGFR. EGFR significa receptor del factor de crecimiento epitelial, una proteína que está presente en la superficie de células cancerosas tanto en células normales como en células cancerosas de pulmón.

Las mutaciones de EGFR son más comunes en personas con adenocarcinoma de pulmón (una forma de cáncer de pulmón de células no pequeñas), son más comunes con el cáncer de pulmón en personas que no fuman , y son más comunes en mujeres que en hombres.

Una mutación en un gen que codifica EGFR es la mutación "accionable" más común entre las personas con cáncer de pulmón, lo que significa que es el cambio genético más común para el que existen tratamientos disponibles que se dirigen directamente a las células de cáncer de pulmón. Se han realizado enormes avances en el tratamiento del cáncer de pulmón con este perfil molecular particular en los últimos años. Comenzando con la aprobación de Iressa (gefitinib) en 2003, en un momento en el que aún teníamos poco conocimiento sobre EGFR, casi la mitad de los nuevos medicamentos aprobados para el tratamiento del cáncer de pulmón a partir de 2016 abordan este perfil molecular particular.

¿Qué es una mutación de EGFR?

Una mutación EGFR se refiere a una mutación (daño) a la porción del ADN en una célula de cáncer de pulmón que lleva la "receta" para producir proteínas EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico).

El núcleo de cada una de nuestras células contiene nuestro ADN, que a su vez está compuesto de genes. Estos genes actúan como un plan para todas las proteínas producidas en nuestros cuerpos. En otras palabras, nuestros genes son como palabras en un manual de instrucciones que describe cómo construir todos los componentes de nuestro cuerpo.

Algunas de las proteínas producidas usando estas instrucciones genéticas están involucradas en el proceso de regulación del crecimiento y división de las células.

Cuando un gen que lleva las instrucciones para crear EGFR está dañado, mutado, se traduce en proteínas anormales.

en este caso, proteínas del receptor de crecimiento epitelial anormal (EGFR). Estas proteínas anormales, a su vez, realizan una función "anormal" en la regulación del crecimiento de la célula. Hay varias maneras diferentes en que este gen puede ser mutado (ver más abajo).

¿Qué es exactamente EGFR?

Nuestras células tienen muchos antígenos (proteínas únicas) en la superficie. EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico) es una de estas proteínas que se encuentran en la superficie de las células cancerosas, así como en las células normales. EGFR se puede considerar como un interruptor de luz. Cuando los factores de crecimiento (en este caso, tirosina quinasas) se unen al EGFR en el exterior de la célula, se produce una señal que se envía al núcleo de la célula y le dice que crezca y se divida.

En algunas células cancerosas, esta proteína está sobreexpresada. El resultado es análogo a un interruptor de luz que se deja en la posición "encendido", indicando a una celda que continúe creciendo y dividiéndose incluso cuando de lo contrario se detendría. De esta manera, una mutación EGFR a veces se denomina "mutación activadora".

Ahora tenemos medicamentos disponibles (inhibidores de tirosina cinasa) que específicamente "dirigen" esta proteína a algunas células cancerosas.

Estas drogas bloquean las señales que viajan al interior de la célula y el crecimiento de la célula se detiene.

Factores de riesgo y prevalencia

Una mutación EGFR está presente en aproximadamente el 15 por ciento de las personas con cáncer de pulmón en los Estados Unidos, aunque este número aumenta a 35 a 50 por ciento en personas de ascendencia asiática oriental.

Se encuentra con mayor frecuencia en personas con el tipo de cáncer de pulmón de células no pequeñas llamado adenocarcinoma de pulmón. (Estos cánceres también se conocen como "cáncer de pulmón no microcítico no escamoso"). En la actualidad, alrededor del 85 por ciento de los cánceres de pulmón son cánceres de pulmón de células no pequeñas, y de éstos, más del 50 por ciento son adenocarcinomas de pulmón.

Las mutaciones de EGFR son:

• Más común en mujeres que hombres. (Hay muchas otras diferencias entre el cáncer de pulmón en las mujeres y el cáncer de pulmón en los hombres )
• Más común en personas con adenocarcinoma de pulmón (pero se puede encontrar en personas con otros subtipos de cáncer de pulmón de células no pequeñas).
• A menudo se encuentra en personas que nunca fuman o en personas que solo fuman a la ligera. (Un nunca fumador se define como alguien que ha fumado 100 cigarrillos o menos a lo largo de su vida). Mientras que el 15 por ciento de los cánceres de pulmón en general expresan EGFR, los cánceres de pulmón en no fumadores son mucho más propensos a tener esta mutación.
• Más común en adultos jóvenes con cáncer de pulmón. (Las mutaciones de EGFR están presentes en aproximadamente el 50 por ciento de los cánceres de pulmón en adultos jóvenes ).
• Son más comunes en los asiáticos, especialmente las personas de herencia del este de Asia.
• Menos común en los afroamericanos que en los caucásicos.

Pruebas genéticas

Ahora se recomienda que todas las personas con cáncer de pulmón no microcítico, especialmente adenocarcinoma de pulmón, tienen perfiles moleculares (pruebas genéticas) en sus tumores para detectar la presencia de anomalías genéticas en sus células de cáncer de pulmón.

Puede ser confuso escuchar acerca de las mutaciones genéticas en sus células cancerosas con toda la charla sobre genes y cáncer de mama. A diferencia de las mutaciones genéticas hereditarias, las que se llevan desde el nacimiento, sin embargo, las mutaciones que se encuentran con perfiles moleculares son mutaciones genéticas adquiridas (mutaciones somáticas). Estas mutaciones no están presentes en el nacimiento sino que se desarrollan más adelante en el proceso de una célula convirtiéndose en una célula cancerosa.

Las células cancerosas pueden tener muchas mutaciones, pero solo unas pocas están directamente involucradas en el proceso del cáncer. Estas mutaciones conducen a la producción de proteínas anormales que guían el crecimiento y desarrollo de una célula cancerosa. Estas proteínas anormales "impulsan" el crecimiento y la diseminación del cáncer y, por lo tanto, las mutaciones genéticas responsables de su producción se denominan "mutaciones del conductor". Algunas, aunque no todas, las "mutaciones del conductor" también son mutaciones dirigibles "o" mutaciones accionables ", que se refiere al hecho de que pueden ser atacadas por un fármaco.

Se estima que las mutaciones del conductor están presentes en el 60 por ciento de las personas con adenocarcinoma de pulmón, y se espera que este número, así como las mutaciones del conductor en otras formas de cáncer de pulmón crezcan a medida que aumente nuestra comprensión de la biología del cáncer. Las mutaciones comunes del controlador incluyen:

• Mutaciones EGFR
• Reordenamientos ALK
• Reordenamientos ROS1
• Amplificaciones MET
• Mutaciones KRAS
• Mutaciones HER2

Para muchas de estas anomalías, las terapias dirigidas están ahora disponibles. Estos medicamentos se dirigen específicamente a las células cancerosas y con frecuencia tienen menos efectos secundarios que los medicamentos de quimioterapia tradicionales, medicamentos que se dirigen a todas las células de crecimiento rápido.

Además, existen ensayos clínicos para otros tipos de mutaciones y cambios genéticos, así como para diferentes tipos de cáncer de pulmón. En general, las personas generalmente no tienen más de una de estas mutaciones. Por ejemplo, es poco probable (pero no imposible) que una persona con una mutación de EGFR también tenga una reorganización de ALK o una mutación de KRAS en sus células de cáncer de pulmón.

Diagnóstico

Biopsia de tejido

Para que se realicen las pruebas genéticas, será necesario obtener una muestra de su tumor. La mayoría de las veces, las pruebas requieren una muestra de tejido obtenida durante una biopsia pulmonar . Esto se puede hacer a través de una biopsia con aguja, durante una broncoscopia o mediante una biopsia de pulmón abierto. A veces, se realizan pruebas en un tumor que se ha eliminado por completo durante la cirugía de cáncer de pulmón.

Biopsia líquida

En junio de 2016, se aprobó una nueva prueba de biopsia líquida para detectar mutaciones de EGFR. A diferencia de las biopsias de tejido más invasivas, esta prueba se puede realizar a través de un simple análisis de sangre. En la actualidad, estas pruebas aún se consideran de investigación y no se usan por sí solas para guiar el diagnóstico y el tratamiento del cáncer de pulmón, pero son muy prometedoras. Se espera que estas pruebas ofrezcan la opción de controlar a las personas con cáncer de pulmón con EGFR positivo en tiempo real en el futuro. En este momento, solo aprendemos que un tumor se ha vuelto resistente a los tratamientos que se dirigen al EGFR cuando no responde (comienza a crecer o extenderse) en los escáneres pulmonares. Las biopsias líquidas les darían a los médicos la oportunidad de aprender que un tumor se ha vuelto resistente y, por lo tanto, cambian a una terapia más efectiva, antes de lo que ahora es posible.

Cambios genéticos en las células cancerosas

Para comprender mejor los perfiles moleculares y las terapias dirigidas para el cáncer de pulmón, es útil definir algunos principios genéticos básicos. Existen varios tipos diferentes de cambios genéticos que pueden ocurrir en las células cancerosas. Éstas incluyen:

• Mutaciones: una mutación es un cambio en la secuencia de ADN que forma un gen.
• Reordenamientos: en reordenamientos, la secuencia de ADN se reorganiza.
• Translocaciones: estos cambios ocurren cuando parte de un gen en un cromosoma se reubica en una región diferente del ADN.
• Fusión génica: un gen de "fusión" ocurre cuando una translocación reúne dos genes que normalmente no están juntos.
• La amplificación se refiere a la producción de copias múltiples de un gen y es común en las células cancerosas.

También hay diferentes tipos de mutaciones. Algunos de estos, de manera simplista, incluyen:

• Mutaciones puntuales: una mutación puntual se refiere a una mutación en la que una base se sustituye por otra.
• Deleciones: en una eliminación, una pieza de material genético se pierde o se elimina del gen
• Inserciones: en una inserción, se agrega una pieza de material genético al gen.

Tipos

Una mutación EGFR no se refiere a una sola anomalía genética. Por el contrario, hay muchos tipos diferentes de mutaciones de EGFR que varían tanto en el tipo de mutación (como se describió anteriormente) como en la ubicación de la mutación en un gen. En otras palabras, hay muchas maneras en que EGFR se puede cambiar genéticamente

Las mutaciones en EGFR pueden ocurrir en diferentes lugares en el exón 18 a 21. Las mutaciones de EGFR más comunes (alrededor del 90 por ciento) son deleciones del exón 19 (material genético faltante) o mutaciones puntuales del exón 21 L858. (Ver mutaciones T790 debajo de lo que a menudo ocurre con resistencia).

Tratamiento

Actualmente hay tres medicamentos aprobados por la FDA disponibles para tratar el adenocarcinoma de pulmón positivo para EGFR, así como uno para el carcinoma de células escamosas y otro para el cáncer de pulmón resistente al EGFR positivo. Estos medicamentos se conocen como inhibidores de tirosina quinasa. Bloquean la actividad de la proteína EGFR.

Los medicamentos aprobados para el adenocarcinoma de pulmón incluyen:

• Tarceva (erlotinib)
• Gilotrif (afatinib)
• Iressa (gefitinib)

Los medicamentos aprobados para las mutaciones T790 incluyen:

• Tagrisso (osimertinib)

Es posible que escuche a su oncólogo hablar sobre "generaciones" de estas drogas. Tarceva es un inhibidor de EGFR de primera generación, Gilotrif es una segunda generación y Tagrisso, un inhibidor de EGFR de tercera generación.

Inhibidores de EGFR para el adenocarcinoma de pulmón

Con tres medicamentos disponibles en la primera línea para el adenocarcinoma de pulmón positivo para EGFR, ¿cómo pueden los médicos elegir cuál de estos inhibidores de la tirosina cinasa puede funcionar mejor para su cáncer específico?

La elección de un inhibidor de EGFR en particular depende en gran medida de la preferencia de su oncólogo (y su ubicación). Hay algunas pequeñas diferencias. Iressa tiene la reputación de tener el menor número de efectos secundarios y puede considerarse la primera opción para alguien con otras condiciones importantes de medicamentos o en personas de edad avanzada. Por el contrario, Gilotrif puede tener efectos secundarios algo mayores (especialmente las úlceras bucales) pero también puede tener un mayor beneficio de supervivencia general. Gilotrif también puede funcionar un poco mejor para las personas con una deleción del gen del exón 19. Sin embargo, hay muchos otros factores que su oncólogo deseará considerar con su cáncer en particular.

EGFR y carcinoma de células escamosas de los pulmones

La ruta de EGFR también puede estar dirigida a personas con carcinoma de células escamosas de los pulmones que no tienen mutaciones de EGFR, pero por un mecanismo diferente.

En lugar de una mutación de EGFR que conduce estos cánceres, el crecimiento está relacionado con la amplificación de EGFR . Y en lugar de utilizar inhibidores de tirosina quinasa para atacar una mutación EGFR, los anticuerpos anti-EGFR son una clase de medicamentos utilizados que se unen a EGFR en el exterior de la célula (en cánceres que no tienen una mutación EGFR) para interrumpir la vía de señalización.

Portrazza (necitumumab) se aprobó en 2015 junto con la quimioterapia para personas con carcinoma de células escamosas avanzado de los pulmones que no han recibido tratamiento previo. Portrazza es un anticuerpo monoclonal ( anticuerpo fabricado por el hombre) que bloquea la actividad de EGFR. Los medicamentos de terapia de anticuerpos anti-EGFR, como los medicamentos Erbitux (cetuximab) y Vectibix (panitumumab), también se han usado con otros cánceres.

A diferencia de los medicamentos utilizados para el adenocarcinoma por encima de los que se administran por vía oral, el medicamento de terapia anti-EGFR Portrazza se administra por vía intravenosa.

Resistencia al tratamiento

Desafortunadamente, aunque los cánceres de pulmón pueden responder muy bien a los inhibidores de tirosina cinasa al principio, casi siempre se vuelven resistentes con el tiempo. Sin embargo, la cantidad de tiempo antes de que se desarrolle la resistencia puede variar significativamente. Si bien el tiempo medio entre el inicio de la terapia y el desarrollo de resistencia es de 9 a 13 meses, estos medicamentos han seguido siendo efectivos para algunas personas durante muchos años.

En este momento, generalmente descubrimos que un tumor se ha vuelto resistente cuando comienza a crecer nuevamente o se disemina. Una biopsia repetida, seguida de un perfil molecular a menudo se realiza en ese momento. Como se señaló anteriormente, se espera que las biopsias líquidas se conviertan en una forma de determinar cuándo un tumor se volverá resistente en el futuro.

Tratamiento del cáncer de pulmón positivo resistente a EGFR

Así como existen varios tipos diferentes de mutaciones de EGFR, existen varios mecanismos por los cuales los cánceres pueden volverse resistentes. Las células cancerosas siempre cambian y con frecuencia desarrollan mutaciones que las hacen resistentes a los medicamentos que se usan.

En aproximadamente la mitad de las personas, se desarrolla una segunda mutación, una deleción del exón 20 llamada EGFR T790. Esta mutación afecta la región de EGFR a la que se unen los inhibidores de la tirosina quinasa de primera y segunda línea (como Tarceva), lo que hace que los tres medicamentos anteriores (Tarceva, Gilotrif e Iressa) sean ineficaces. Para aquellos con cáncer de pulmón no microcítico positivo a la mutación EGFR T790 metastásico, ahora se ha aprobado el medicamento Tagrisso o AZD9291 (osimertinib). Sin embargo, al igual que la resistencia se desarrolla con los medicamentos de primera generación, la resistencia adquirida también puede desarrollarse en los inhibidores de la tirosina cinasa de tercera generación. Afortunadamente, se seguirán desarrollando medicamentos para tumores resistentes, de modo que muchas personas puedan vivir con cáncer de pulmón como una forma de enfermedad crónica, no curada, pero controlada con estos medicamentos.

Enlace al sujetador en metástasis

Desafortunadamente, debido a la presencia de la barrera hematoencefálica, un área de células muy unidas que cubren los capilares del cerebro, muchos de estos medicamentos no pueden alcanzar las células cancerosas que han viajado al cerebro. La barrera hematoencefálica está diseñada para limitar la capacidad de las toxinas para acceder al cerebro, pero desafortunadamente a menudo impide que la quimioterapia y las terapias dirigidas lleguen también al cerebro. Dado que el cáncer de pulmón tiene una tendencia a diseminarse al cerebro, este ha sido un problema importante para las personas con cáncer de pulmón con metástasis cerebrales .

Un medicamento actualmente en estudio en ensayos clínicos: AZD3759 fue diseñado para penetrar a través de la barrera hematoencefálica, y se espera que este medicamento, u otros que estén siendo evaluados, pueda ayudar a aquellos con cáncer de pulmón positivo a la mutación EGFR que también tienen metástasis cerebrales o enfermedad leptomeníngea. .

Efectos secundarios del tratamiento

El efecto secundario más común de los inhibidores de la tirosina cinasa, que está presente en aproximadamente el 80 por ciento de las personas, es una erupción cutánea. Con menos frecuencia, la diarrea también puede ocurrir.

Las erupciones cutáneas de Tarceva (erlotinib) (y las erupciones de otros inhibidores de la tirosina cinasa) se parecen al acné, que se presenta en la cara, la parte superior del tórax y la espalda. De acuerdo con el aspecto de la erupción, si no hay cabezas blancas, se usa una crema tópica de corticosteroides (una crema de hidrocortisona, por ejemplo). Si hay cabezas blancas y la erupción se ve infectada, se usan antibióticos orales. Algunas veces, la dosis de los medicamentos deberá reducirse.

Ensayos clínicos

Como se señaló anteriormente, se ha logrado un progreso tremendo tanto en la identificación de los cambios genéticos con cáncer de pulmón como en las terapias dirigidas para tratar estos cambios. Actualmente, existen muchos ensayos clínicos que analizan otros medicamentos para tratar el cáncer de pulmón con una mutación positiva para EGFR, así como tratamientos para otros cambios moleculares en las células cancerosas.

Según el Instituto Nacional del Cáncer, las personas con cáncer de pulmón deberían considerar participar en ensayos clínicos. Muchos de los medicamentos que ahora se usan solo estuvieron disponibles como parte de un ensayo clínico hace poco tiempo. Varias de las organizaciones de cáncer de pulmón han trabajado juntas para formar un servicio de comparación de ensayos clínicos de cáncer de pulmón para cualquier persona con cáncer de pulmón. A través de este servicio gratuito, los médicos pueden relacionar su cáncer de pulmón específico con los ensayos clínicos que se llevan a cabo en cualquier parte del mundo.

Soporte y afrontamiento

Si recientemente le han diagnosticado cáncer de pulmón, está haciendo una de las mejores cosas que puede hacer: tómese el tiempo para aprender sobre su cáncer. Aquí hay algunos consejos sobre cómo encontrar buena información sobre el cáncer en línea, así como algunos de los primeros pasos a seguir cuando te acaban de diagnosticar .

Además de aprender sobre su cáncer, aprender a defenderse como paciente con cáncer está marcando la diferencia para muchos. Si bien es posible que esté más acostumbrado a las cintas rosas que a las cintas de cáncer de pulmón blanco, la comunidad de apoyo para el cáncer de pulmón es fuerte y cada vez más fuerte. A muchas personas les resulta útil involucrarse en estos grupos de apoyo y comunidades, no solo como una forma de encontrar apoyo de alguien que ha "estado allí", sino como un método para estar al tanto de las últimas investigaciones sobre la enfermedad.

El tratamiento -y afortunadamente las tasas de supervivencia- para el cáncer de pulmón están mejorando, y hay muchas esperanzas. Hubo más tratamientos nuevos aprobados entre 2011 y 2015 que durante el período de 40 años anterior a 2015. Sin embargo, el cáncer es una maratón, no un sprint. Si está lidiando con el cáncer, comuníquese con su familia y amigos y permítales que lo ayuden. Mantener una actitud positiva con el cáncer es útil a veces, pero asegúrese de tener algunos amigos cercanos con los que pueda abrirse por completo y expresar sus sentimientos no tan positivos y atemorizados. Si se trata de un ser querido que ha sido diagnosticado, consulte estos pensamientos sobre cómo es realmente vivir con cáncer .

_Fuentes:

_{Greenhalgh, J., Dwan, K., Boland, A. y col. Tratamiento de primera línea del cáncer de pulmón de células no pequeñas positivo, no escamoso, del receptor del factor de crecimiento epidérmico avanzado (EGFR). Base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas . 2016. 5: CD010383.}

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