EML4-ALK en Cáncer de pulmón y el papel de Crizotinib
Si su médico le ha dicho que tiene un reordenamiento de ALK o cáncer de pulmón ALK positivo, puede sentir que se encuentra en un país que habla un idioma extranjero sin un intérprete. ¿Qué es exactamente ALK, qué tan común es el reordenamiento de ALK y cómo se trata a las personas con cáncer de pulmón con ALK positivo?
Definición de una mutación ALK
Una reorganización de ALK es una anomalía en un gen que puede aparecer en células cancerosas, como las células de cáncer de pulmón.
Como una revisión rápida, los genes son las partes de los cromosomas en nuestro ADN que codifican cosas como el color de nuestros ojos y el color de nuestro cabello. También son el modelo que codifica las proteínas que ejecutan los procesos que mantienen nuestros cuerpos funcionando sin problemas, o hacen que las células se dividan y crezcan.
Las células cancerosas son células que han sufrido varias mutaciones genéticas (cambios en los genes) en el proceso de convertirse en células cancerosas. Al igual que los humanos, cada cáncer es diferente y tiene diferentes mutaciones y cambios genéticos. Estos genes mutados a su vez codifican proteínas que son anormales y realizan funciones anormales, como conducir el crecimiento de un cáncer.
Descubierta en 2007, una mutación ALK es una mutación en un gen llamado ALK (linfoma quinasa anaplásico). Para ser más precisos, esta mutación es en realidad un reordenamiento genético: una fusión de dos genes conocidos como ALK y EML4 (proteína asociada a equinodermos microtubulares) como 4.) Este gen anormal (un gen de fusión) a su vez codifica una proteína anormal llamada tirosina quinasa (hay muchos tipos de tirosina quinasas).
Las tirosina quinasas son enzimas (proteínas) que actúan como mensajeros químicos, enviando señales al centro de crecimiento de las células que le dicen a esa célula que se divida y se multiplique. De forma simplista, la tirosina quinasa "impulsa" o dicta el crecimiento de un cáncer (mutaciones como el gen de fusión EML4-ALK se conocen como "mutaciones del conductor").
La parte más emocionante de este descubrimiento es que ahora algunos cánceres pueden tratarse con inhibidores de la tirosina cinasa, medicamentos que bloquean la tirosina quinasa (en este caso, la proteína de fusión EML4-ALK) e inhiben el crecimiento del cáncer al bloquear las señales que transmiten a la célula para dividir. Al controlar esencialmente el cambio "on-off" del cáncer, estos medicamentos han mejorado las vidas de algunas personas que viven con cáncer que tienen mutaciones ALK.
Algunas personas están familiarizadas con otra mutación que se encuentra en algunas personas con cáncer de pulmón no microcítico, llamada mutación EGFR . Esta mutación también da como resultado la formación de proteínas de tirosina quinasas anormales, y el inhibidor de la tirosina quinasa EGFR Tarceva (erlotinib) ha extendido la vida de muchas personas con cáncer de pulmón que tienen un tumor positivo para esta mutación.
Los siguientes artículos hablan más sobre el papel de las mutaciones en las células cancerosas:
¿Qué es ALK-Cáncer de pulmón positivo?
El cáncer de pulmón ALK positivo se refiere a las personas que tienen un cáncer de pulmón positivo para una mutación ALK (el gen de fusión EML4-ALK). Esta mutación está presente en tres a cinco por ciento de las personas con cáncer de pulmón no microcítico . Esto puede sonar como un pequeño número a primera vista, pero teniendo en cuenta la gran cantidad de personas diagnosticadas con cáncer de pulmón cada año en los EE. UU. (Se estima en más de 200,000 en 2017), ese número es bastante grande.
¿Los reordenamientos de ALK se ven solo en el cáncer de pulmón?
Este gen de fusión EML4-ALK también se encuentra en algunas personas con neuroblastoma y linfoma anaplásico de células grandes .
Clarificando mutaciones en personas con cáncer
Un punto confuso e importante es que el gen de fusión EML4-ALK no es una mutación hereditaria como las mutaciones BRCA1 y BRCA2 en algunas personas con cáncer de mama (y algunos otros cánceres). Las personas con cáncer de pulmón son positivas para EML4 El gen de fusión ALK no nació con células que tenían esta mutación y no heredaban una tendencia a tener esta mutación de sus padres. En cambio, esta es una mutación adquirida que se desarrolla en algunas células cancerosas como parte del desarrollo del cáncer.
Diagnóstico
Una mutación ALK se diagnostica mediante el perfil molecular de una muestra del tumor. Es importante al hacer esta prueba que se obtenga un suministro adecuado de tejido de una biopsia pulmonar o una cirugía de cáncer de pulmón. Los investigadores también están buscando formas de determinar si una mutación ALK está presente antes de que se realicen las pruebas genéticas, o podrían sustituir las pruebas genéticas. Algunas cosas que sugieren que una mutación ALK puede estar presente incluyen:
- Análisis de sangre: una prueba llamada CEA (antígeno carcinoembrionario) tiende a ser negativa en personas con mutaciones de ALK.
- Radiología: en un estudio, los tumores positivos para ALK parecían sólidos y no tenían algo que se llamara apariencia de vidrio esmerilado. Por el contrario, el 50 por ciento de los que no tenían la mutación tenían estudios de radiología con una apariencia de vidrio esmerilado.
En este momento, sin embargo, el perfil molecular (pruebas genéticas) sigue siendo la mejor prueba y es el estándar de cuidado.
¿Quién es probable que tenga una mutación ALK?
Los tipos de mutaciones presentes en los cánceres de pulmón varían según el tipo de cáncer de pulmón . Los genes de fusión EML4-ALK son con mucho los más comunes en personas con el tipo de cáncer de pulmón de células no pequeñas llamado adenocarcinoma de pulmón . Dicho esto, en casos raros, se ha encontrado ALK en personas con carcinoma de células escamosas de los pulmones (otro tipo de cáncer de pulmón de células no pequeñas) y cáncer de pulmón de células pequeñas .
También hay ciertas personas que tienen más probabilidades de tener el gen de fusión ALK. Esto incluye pacientes más jóvenes, personas que nunca han fumado (o fumado muy poco), mujeres y aquellos con etnia del este de Asia . En un estudio reciente, se encontró que los pacientes menores de 40 años dieron positivo para el gen de fusión EML4-ALK casi el 50 por ciento del tiempo (en contraste con el 3 al 5 por ciento de personas de todas las edades con cáncer de pulmón).
¿Quién debería ser probado para una mutación ALK (reordenamiento)?
Varias organizaciones han trabajado juntas para desarrollar directrices sobre quién debería someterse a la prueba de una mutación ALK. El consenso fue que todos los pacientes con adenocarcinoma en estadio avanzado deben analizarse para detectar mutaciones tanto de ALK como de EGFR, independientemente de su sexo, antecedentes de tabaquismo, otros factores de riesgo y raza.
Una limitación es que algunos tumores tienen áreas que parecen ser diferentes tipos de cáncer de pulmón. Por ejemplo, el tejido en una parte de la biopsia puede parecer un adenocarcinoma y el tejido en otra parte de la muestra de la biopsia puede parecerse al cáncer de pulmón de células pequeñas.
Hay algunas excepciones que los médicos pueden hacer a estas pautas. Por ejemplo, las pruebas pueden recomendarse para alguien que nunca ha fumado, aunque su tipo de cáncer de pulmón no parece ser adenocarcinoma. Es probable que estas pautas cambien a medida que se aprenda más sobre estas mutaciones, y se descubran otras mutaciones y se desarrollen tratamientos posteriores.
¿Cómo se trata el cáncer de pulmón positivo ALK?
A pesar de que los reordenamientos de ALK en el cáncer de pulmón recién se descubrieron en 2007, un tratamiento (ahora cuatro) para las personas que tienen esta mutación (y también tienen cáncer de pulmón metastásico) ya ha sido aprobado por la FDA. Esta aprobación de la FDA, tan solo 4 años después del descubrimiento de la reorganización, es emocionante en medio de los antecedentes de tratamientos contra el cáncer de pulmón que no han aumentado significativamente la supervivencia en las últimas décadas.
Comencemos hablando sobre el primer medicamento aprobado y luego mencionemos medicamentos adicionales que ahora han sido aprobados para aquellos con reordenamientos de ALK
¿Cómo funciona ? La medicación - Xalkori (crizotinib) es un inhibidor de la tirosina quinasa. En este caso, Xalkori se une al receptor de tirosina quinasa en la superficie de las células de cáncer de pulmón e inhibe la proteína ALK anormal. Una manera más fácil de entender esto es pensar en el receptor de la tirosina quinasa como un bloqueo, y la proteína tirosina quinasa (hecha por el gen anormal) como una clave. Las personas con una mutación ALK tienen una clave anormal. Cuando la clave está "insertada", las señales se envían al centro de crecimiento para que las células se dividan sin detenerse. Medicamentos como Xalkori funcionan bloqueando el ojo de la cerradura, algo así como si llenaras el ojo de la cerradura de tu puerta de entrada con concreto. Como la clave (la proteína anormal) no puede ingresar al bloqueo (unirse con el receptor), la señal para que la célula se divida y crezca nunca llega a la estación de control y se detiene la división celular (crecimiento del tumor).
¿Qué tan bien funciona? Los estudios han encontrado que el tratamiento con Xalkori resulta en una mediana de supervivencia libre de progresión de 7 a 10 meses. Hay aproximadamente una tasa de respuesta del 50 al 60% del medicamento. Esto puede no parecer dramático, especialmente cuando se compara con tratamientos para algunos otros cánceres, pero es notable que las personas en estos estudios ya hayan recibido y no hayan recibido quimioterapia previa y la tasa de respuesta esperada a quimioterapia tradicional adicional solo sería de alrededor del 10% con un promedio supervivencia libre de progresión de alrededor de 3 meses.
Aunque la tasa de respuesta con Xalkori es mejor que con la quimioterapia estándar, los estudios no han encontrado que Xalkori aumente la supervivencia general . Sin embargo, aunque la supervivencia es importante, la calidad de vida también es importante. Retrasar la progresión del cáncer probablemente reduce los síntomas relacionados con el cáncer y, de hecho, los pacientes tratados con Xalkori tenían menos síntomas relacionados con su cáncer de pulmón (menos dificultad para respirar , dolor en el pecho y fatiga). Tampoco es seguro si este estudio evaluó con precisión tasa de supervivencia ya que a las personas en este estudio se les permitió "cruzar" y utilizar el otro tratamiento si sus síntomas progresaban. Más personas dejaron de recibir quimioterapia y cambiaron a crizotinib que a la inversa.
Desde que se aprobó Xalkori, se han aprobado otros medicamentos para el tratamiento del cáncer de pulmón ALK positivo. Éstas incluyen:
- Zykadia (ceritinib)
- Alectinib (alencensa)
Además, se aprobó un nuevo medicamento para tratar el cáncer de pulmón ALK positivo, Alunbrig (brigatnib) el 28 de abril de 2017.
En la actualidad, se cree que alectinib ofrece una mayor supervivencia libre de progresión que el crizotinib (25,7 meses frente a 10,4 meses) y tiene menos efectos secundarios. Dicho esto, es importante que hable con su oncólogo sobre cuál de estos medicamentos es más probable que funcione mejor para usted.
Es importante tener en cuenta que los inhibidores de la tirosina quinasa no son una cura para el cáncer de pulmón , sino algo que permite que el tumor se "mantenga bajo control", del mismo modo que un medicamento para la diabetes puede controlar la enfermedad pero no la cura. Se espera que en el futuro, el cáncer de pulmón, al menos ciertos tipos con ciertas mutaciones, se pueda tratar como otras enfermedades crónicas como la diabetes.
Resistencia
Desafortunadamente, a pesar de que más de la mitad de las personas responden bien al tratamiento, la resistencia casi siempre se desarrolla con el tiempo y el medicamento pierde efectividad. Para las personas que desarrollan resistencia, todavía hay opciones disponibles. Alectinib recibió la designación de avance en 2013 para las personas con cáncer de pulmón ALK positivo resistente al crizotinib. En marzo de 2014, otro medicamento, Zykadia (ceritinib), recibió un tratamiento innovador de la FDA. Las tasas de respuesta inicial a Zykadia fueron similares a las de Xalkori. Además, muchas personas que habían desarrollado resistencia a Xalkori respondieron a Zykada. Se están estudiando nuevos medicamentos en ensayos clínicos para personas que desarrollan resistencia, y algunos investigadores esperan que en el futuro los pacientes puedan ser tratados de forma secuencial con estos medicamentos a medida que se desarrolla la resistencia.
Además, los tumores a menudo cambian (desarrollan nuevas mutaciones) a lo largo del tiempo. A veces, un medicamento que se dirige a otra mutación tratable (como EGFR) puede funcionar aunque un tumor no haya sido inicialmente positivo para una mutación de EGFR. Se espera que en un futuro cercano podamos tratar el cáncer de pulmón, al menos este subtipo, de la misma manera que tratamos otras enfermedades crónicas.
¿Qué droga es la mejor?
Actualmente, se están llevando a cabo ensayos clínicos para tratar de obtener más información sobre cuál de los cuatro medicamentos actualmente disponibles funciona mejor. Existe alguna evidencia de que los medicamentos más nuevos (tanto con reordenamientos de ALK como con otras mutaciones) pueden ser capaces de tratar mejor las metástasis en el cerebro. Debido a la presencia de la barrera hematoencefálica, una serie de capilares estrechamente tejidos que previenen la entrada de muchas toxinas (incluida la quimioterapia y terapias dirigidas) al cerebro, muchos de los medicamentos que actualmente tenemos disponibles para tratar el cáncer de pulmón no son efectivos contra el cerebro metástasis. Para aquellos con solo unas pocas metástasis cerebrales, la radioterapia estereotáctica del cerebro (SBRT) o el cuchillo cibernético han ofrecido una opción para tratar estos, pero idealmente, en el futuro, tendremos medicamentos que también los puedan abordar mejor.
Precaución sobre los suplementos de vitamina E
Siempre advertimos a las personas acerca de tomar cualquier suplemento durante el tratamiento del cáncer sin consultar primero con su oncólogo, y esto es importante con crizotinib (y posiblemente con las otras terapias dirigidas). En 2018 se descubrió que un componente de la vitamina E llamado a-tocoferol podría interferir significativamente con el tratamiento con crizotinib. La vitamina E (o al menos este componente) atenuaron la actividad de crizotinib y también inhibieron la muerte de células cancerosas debido a crizotinib. Parecía que solo era cierto para el a-tocoferol y no para otros componentes de la vitamina E como el y-tocoferol. Dicho esto, muchos suplementos de vitamina E y otros suplementos vitamínicos que contienen vitamina E a menudo tienen a-tocoferol como ingrediente principal.
Efectos secundarios del tratamiento
Al igual que con tantos tratamientos para el cáncer, medicamentos como Xalkori tienen efectos secundarios. Afortunadamente, muchos de estos son mucho más leves que lo que las personas experimentan durante la quimioterapia tradicional. Los síntomas más comunes que las personas experimentan en Xalkori incluyen problemas visuales, diarrea, náuseas, dificultad para respirar y pruebas anormales de función hepática. Un efecto secundario raro pero severo que se ha observado es el desarrollo de enfermedad pulmonar intersticial que puede ser fatal.
El futuro
El gen de fusión ALK es solo una de las muchas mutaciones presentes en las células de cáncer de pulmón. Se espera que, a medida que se comprendan mejor, se disponga de nuevos tratamientos dirigidos que no solo contrarrestarán la resistencia, sino que también se centrarán en otras anomalías (mutaciones del conductor) en las células cancerosas. Con respecto al crizotinib, se cree que el medicamento también puede ayudar a algunas personas que no tienen el gen de fusión ALK pero que tienen otros genes anormales de la tirosina quinasa (como un reordenamiento ROS1 ).
Comentarios finales
Para que se usen medicamentos que tienen como objetivo mutaciones como ALK, las personas con cáncer de pulmón deben someterse a la prueba de la mutación. Si bien las pautas recomiendan realizar pruebas a todas las personas con adenocarcinoma avanzado y el uso de esta tecnología está aumentando, todavía hay muchas personas a las que nunca se les ofrece la prueba.
Hay algunas razones para esto. Una es que este es un área de medicina que cambia muy rápidamente, y ningún médico puede estar al tanto de cada nuevo hallazgo. Hacer preguntas. Investigue un poco (o haga que un amigo o ser querido investigue su tumor). Considere obtener una segunda opinión en un centro de cáncer que atiende a un gran número de pacientes con cáncer de pulmón.
- Cómo elegir un centro de tratamiento del cáncer de pulmón
- Primeros pasos cuando recién se le diagnostica cáncer de pulmón
- Cómo defenderse con cáncer
Otra preocupación es el costo. Los medicamentos más nuevos que se enfocan en las anormalidades en las células cancerosas a menudo vienen con un alto precio. Pero hay opciones disponibles. Para aquellos que no tienen seguro, existen programas gubernamentales y privados que pueden ayudar. Para aquellos con seguro, los programas de asistencia con copagos pueden ayudar a sufragar los costos. En algunos casos, el fabricante del medicamento puede suministrar medicamentos a un costo reducido. Y, lo que es más importante, como participante en un ensayo clínico , los medicamentos, así como las visitas al consultorio, a menudo se brindan sin costo.
Como nota final, no importa cuánto aprenda de su equipo médico, no hay nada como escuchar a las personas que realmente han estado allí y que recibieron los tratamientos que probablemente recibirán. Consulte grupos de apoyo para personas con cáncer de pulmón y pregunte si alguien más tiene una mutación ALK. Algunas organizaciones, como LUNGevity, tienen un servicio que combina (Lungevity LifeLine) en el que incluso pueden emparejarlo con alguien con cáncer de pulmón que tiene un tipo y una etapa similar del tumor.
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