En el verano de 2017, los investigadores informaron los resultados del ensayo CANTOS, en el que el tratamiento con el fármaco antiinflamatorio canakinumab (Illaris, Novartis) redujo significativamente el riesgo de eventos cardiovasculares importantes en personas que estaban en alto riesgo.
La mayoría de los expertos creen que CANTOS será recordado como un ensayo de referencia, ya que constituye la primera evidencia clínica realmente sólida de que la terapia con medicamentos específicamente dirigida a reducir la inflamación puede mejorar los resultados cardíacos.
Identificar la inflamación como un nuevo objetivo para el tratamiento preventivo es ciertamente una razón para el optimismo, y podemos esperar que una gran cantidad de investigación se centre ahora en esa dirección. Sin embargo, también debemos ser escépticos de que el medicamento específico utilizado en el ensayo CANTOS, el canakinumab, se convierta en una opción de tratamiento importante para las personas con un riesgo cardiovascular elevado.
Inflamación y aterosclerosis
Se sabe desde hace décadas que la inflamación juega un papel en la aterosclerosis , y específicamente, que las células inflamatorias son una característica prominente de las placas ateroscleróticas. Dentro de esas placas, los macrófagos (un tipo de glóbulo blanco) que han absorbido el colesterol LDL oxidado liberan una gran cantidad de sustancias inflamatorias que desencadenan la inflamación. Se ha creído durante años que esta inflamación ayuda a provocar el crecimiento de la placa e incluso la ruptura de la placa. La ruptura de una placa puede ser fatal. La ruptura de la placa generalmente es el evento que finalmente desencadena el síndrome coronario agudo , lo que lleva a una angina inestable o un ataque al corazón .
También hay evidencia de ensayos clínicos que sugiere fuertemente que la inflamación es importante para determinar el resultado de una persona con aterosclerosis. En particular, los niveles sanguíneos elevados de dos marcadores de inflamación , la proteína C reactiva (PCR) y la interleucina 6, se asocian con un mayor riesgo de ataques cardíacos y otros eventos cardiovasculares.
Además, los estudios han demostrado que los medicamentos con estatinas, que son famosos por reducir los niveles de colesterol, pero que también reducen la inflamación, son efectivos para mejorar los resultados clínicos de individuos de alto riesgo que tienen niveles elevados de PCR, incluso cuando sus niveles de colesterol no son particularmente elevados. (Muchos expertos creen que es porque las estatinas hacen mucho más que "simplemente" reducir el colesterol, lo que las hace especialmente efectivas para reducir el riesgo cardiovascular. Lea sobre lo que hace que las estatinas sean "diferentes" ).
Sin embargo, hasta el ensayo CANTOS, ningún estudio clínico había demostrado que la reducción de la inflamación vascular, sin reducir también los niveles de colesterol, mejorara los resultados clínicos.
El ensayo CANTOS
El ensayo CANTOS aprovechó un fármaco único que se dirige a un componente específico de la respuesta inflamatoria. Canakinumab es un anticuerpo monoclonal que inhibe la interleucina-1b, una citoquina que es de importancia crítica en la vía inflamatoria relacionada con la interleucina-6. Canakinumab ha sido aprobado durante varios años para el tratamiento de ciertos trastornos reumatológicos graves, pero nunca se ha utilizado para tratar enfermedades cardiovasculares.
En el ensayo CANTOS, más de 10.000 personas que habían sobrevivido ataques cardíacos y que tenían niveles sanguíneos elevados de PCR, fueron aleatorizados para recibir inyecciones de canakinumab o placebo.
Después de un promedio de 3.7 años de seguimiento, las personas que fueron aleatorizadas para recibir 150 mg de inyecciones de canakinumab (pero no aquellas que recibieron 50 mg o 300 mg) tuvieron un riesgo estadísticamente reducido de eventos cardiovasculares (medido por un criterio combinado que consiste en un ataque cardíaco no mortal, accidente cerebrovascular no mortal o muerte cardiovascular). La mortalidad global no se vio afectada por el canakinumab.
El beneficio logrado con inyecciones de 150 mg, aunque estadísticamente significativo, fue de magnitud relativamente pequeña y de importancia clínica marginal. En el grupo placebo, hubo 4.11 eventos clínicos por 100 personas-años, frente a 3.86 eventos por 100 personas-años en personas que recibieron 150 mg de canakinumab.
En otras palabras, la reducción absoluta del riesgo en la población del estudio fue de menos del 1 por ciento después de casi cuatro años de tratamiento. Si bien este nivel de beneficio no es muy impresionante, aún así fue estadísticamente significativo. Por lo tanto, los resultados del ensayo CANTOS indican claramente, por primera vez, que la terapia antiinflamatoria puede mejorar los resultados cardiovasculares generales en individuos de alto riesgo.
Vale la pena recalcar nuevamente que el canakinumab no es un medicamento antiinflamatorio corriente. En cambio, está dirigido a un aspecto particular y único de la cascada inflamatoria. No está del todo claro que las drogas que afectan otros aspectos de la inflamación también sean beneficiosas. De hecho, es bien sabido que los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) parecen empeorar el riesgo cardiovascular. Por lo tanto, el beneficio cardiovascular aparente observado con canakinumab no se aplica a otros medicamentos antiinflamatorios.
Como nota al margen, se observó que las personas en el ensayo CANTOS que recibieron canakinumab tenían un riesgo reducido de muerte por cáncer de pulmón, otra afección en la que se cree que la inflamación desempeña un papel destacado. Entonces, el ensayo CANTOS también abrió una nueva vía para la investigación sobre la inflamación y el cáncer.
El principal evento adverso observado con el canakinumab en el ensayo CANTOS fue un aumento pequeño pero estadísticamente significativo en las muertes por infecciones. Dado que a menudo es necesaria una respuesta inflamatoria sólida para combatir las infecciones, este hallazgo no fue una gran sorpresa.
Qué significa todo esto
Es dudoso que el ensayo CANTOS conduzca al uso generalizado de canakinumab para reducir los eventos cardiovasculares en personas que están en alto riesgo. El beneficio clínico real del canakinumab no solo es bastante marginal, sino que también es extraordinariamente caro. El tratamiento actual con canakinumab, en personas con afecciones reumatológicas graves, cuesta alrededor de $ 200,000 por año. El modesto grado de beneficio cardiovascular visto en el ensayo CANTOS casi seguro no justificará el uso de un medicamento tan costoso.
Por lo tanto, lo más probable es que el significado del estudio CANTOS no sea que haya identificado una nueva terapia preventiva específica para la enfermedad cardíaca, sino que haya identificado un nuevo objetivo para la investigación.
Hasta ahora, la reducción del riesgo cardiovascular con medicamentos se ha limitado casi a la disminución del colesterol (principalmente con estatinas), y tal vez a la inhibición de la trombosis (con aspirina ). Ahora parece, mucho más claro que nunca antes, que la supresión de aspectos específicos de la respuesta inflamatoria dentro de los vasos sanguíneos también puede reducir la incidencia de catástrofes cardiovasculares.
Podemos esperar que las compañías farmacéuticas aprovechen rápidamente este nuevo enfoque para la terapia y aumenten enormemente el desarrollo de otros agentes que puedan mitigar la inflamación vascular. Si este esfuerzo presenta algo parecido a lo que muchos expertos predicen ahora, el ensayo CANTOS finalmente será considerado como un gran avance en el tratamiento de la enfermedad cardiovascular, ya sea que el uso del canakinumab sea o no común.
Una palabra de
Ahora parece prácticamente cierto que la inflamación juega un papel importante en el desarrollo de la aterosclerosis y en el resultado de las personas que tienen enfermedad vascular aterosclerótica. El ensayo CANTOS ha demostrado que la terapia dirigida dirigida a aspectos específicos de la respuesta inflamatoria puede mejorar significativamente el resultado de las personas que están en alto riesgo.
Mientras que el canakinumab, el fármaco empleado en el ensayo CANTOS, puede que nunca tenga un uso generalizado para la enfermedad cardiovascular, los investigadores ahora han establecido una nueva vía para tratar esta enfermedad. En los próximos años podemos esperar escuchar mucho más sobre la inflamación como causa de la aterosclerosis y sobre nuevas terapias dirigidas a suprimir esta inflamación.
> Fuentes:
> Libby P, Ridker PM, Hansson GK, Red Transatlántica Leducq sobre Atherothrombosis. Inflamación en la aterosclerosis: de la fisiopatología a la práctica. J Am Coll Cardiol 2009; 54: 2129.
> Ridker PM, Everett BM, Thuren T, y col. Terapia antiinflamatoria con Canakinumab para la enfermedad aterosclerótica. N Engl J Med 2017; DOI: 10.1056 / NEJMoa1707914.
> Weber C, Noels H. Aterosclerosis: patogenia actual y opciones terapéuticas. Nat Med 2011; 17: 1410.