Bisfosfonatos y Denosumab para metástasis óseas y terapia adyuvante
El cáncer que se ha propagado a los huesos (metástasis óseas) es muy común y puede causar una gran cantidad de dolor y discapacidad relacionada con fracturas y otras complicaciones. En los últimos años, los medicamentos llamados agentes modificadores de los huesos se han recomendado para muchos cánceres para tratar las metástasis óseas tan pronto como se diagnostican. En este contexto, estos medicamentos no solo reducen el riesgo de fracturas sino que, en algunos casos, pueden mejorar la supervivencia.
Como beneficio secundario, ambas categorías de medicamentos modificadores de los huesos tienen propiedades anticancerígenas. ¿Qué necesita saber sobre medicamentos como Zometa y denosumab si está viviendo con cáncer metastásico?
Metástasis ósea vs. cáncer de hueso
Cuando las personas escuchan sobre el cáncer en los huesos, puede ser muy confuso. La mayoría de las veces, cuando las personas hablan de "cáncer de hueso", se refieren a metástasis óseas; cánceres que comenzaron en otra región del cuerpo y se diseminaron hasta los huesos. Si bien estas personas pueden usar el término "cáncer de hueso", los cánceres que se diseminan a los huesos no se consideran cáncer de huesos. Por ejemplo, un cáncer de mama que se ha propagado a los huesos no se llama cáncer de huesos, sino "cáncer de mama metastásico a los huesos" o cáncer de mama con metástasis óseas. El cáncer de hueso primario es mucho menos común que las metástasis óseas. Bajo el microscopio, el cáncer de hueso mostraría células óseas cancerosas. En contraste, con las metástasis óseas, las células cancerosas en el hueso son el mismo tejido que el cáncer original; células mamarias cancerosas en el caso de cáncer de mama, células cancerosas de pulmón en el hueso (con cáncer de pulmón) y así sucesivamente.
Con el cáncer de hueso primario, generalmente hay un solo tumor en un hueso. Con metástasis óseas, a menudo hay evidencia de cáncer en diferentes áreas de un hueso o en varios huesos diferentes.
Cánceres que pueden propagarse al hueso
Hay muchos cánceres que se pueden diseminar al hueso, los más comunes son el cáncer de mama, el cáncer de pulmón, el cáncer de próstata y el mieloma múltiple.
Otros cánceres que se pueden diseminar al hueso incluyen cáncer de riñón, cáncer de estómago, cáncer de vejiga, cáncer de útero, cáncer de tiroides y cáncer colorrectal.
Las metástasis óseas ocurren en aproximadamente el 70 por ciento de las mujeres con cáncer de mama metastásico (los huesos son el sitio más común de metástasis) y las metástasis óseas del cáncer de mama son una causa importante de dolor y discapacidad para estas mujeres (y hombres). Para muchas de estas personas, las metástasis óseas son la primera señal de que el cáncer ha reaparecido después de años o incluso décadas de remisión. Algunos de los tratamientos hormonales utilizados para el cáncer de mama (como los inhibidores de la aromatasa) pueden conducir a la pérdida ósea, lo que agrava aún más el problema. Los huesos más comunes a los que se disemina el cáncer de mama son la columna vertebral, las costillas, la pelvis y los huesos de la parte superior de las piernas y los brazos.
Las metástasis óseas del cáncer de pulmón también son comunes, afectando aproximadamente del 30 al 40 por ciento de las personas con cáncer de pulmón avanzado. Los huesos más comúnmente afectados son la columna vertebral, la pelvis y la parte superior de las piernas y los huesos del brazo. El cáncer de pulmón es bastante único ya que pueden ocurrir metástasis en los huesos de las manos y los pies. Entre las personas con metástasis óseas por cáncer de pulmón, del 22 al 59 por ciento experimentarán un "evento relacionado con el esqueleto", como una fractura.
Las metástasis óseas también son comunes en el cáncer de próstata avanzado . Al igual que las mujeres con cáncer de mama, los tratamientos hormonales con terapia de privación de andrógenos también pueden debilitar los huesos. Cuatro de cada cinco hombres con cáncer de próstata metastásico tendrán metástasis óseas. El sitio común de metástasis son las caderas, la columna vertebral y los huesos de la pelvis.
Las metástasis óseas del mieloma múltiple también son comunes. En una radiografía, los huesos adquieren una apariencia apolillada. Cuando el mieloma múltiple invade los huesos, las células cancerosas inhiben las células productoras de los huesos (osteoblastos) y estimulan las células óseas que descomponen los huesos (osteoclastos). El mieloma múltiple generalmente se encuentra en huesos más grandes, como la columna vertebral, el cráneo, la pelvis, las costillas y los huesos más grandes de las piernas.
Tipos de metástasis óseas
Hay dos tipos principales de metástasis óseas: osteolítica y osteoblástica. Con metástasis osteolíticas, el tumor causa la descomposición (lisis) del hueso. Las metástasis osteolíticas se observan en el mieloma múltiple y en tumores sólidos como el cáncer de mama. Las metástasis osteoblásticas dan como resultado un aumento en la producción ósea y se ven con mayor frecuencia con el cáncer de próstata. La mayoría de los cánceres tienen ambos tipos de metástasis óseas aunque del 80 al 85 por ciento de las metástasis con cáncer de mama son osteolíticas. Las fracturas son más frecuentes en los huesos con metástasis osteolíticas que en las metástasis osteoblásticas.
Complicaciones de metástasis óseas
Las metástasis óseas pueden reducir enormemente su calidad de vida con cáncer, aunque tratamientos nuevos están marcando la diferencia para muchas personas. Las metástasis óseas no solo significan que el cáncer se ha diseminado y que ya no es curable, sino que puede causar varias complicaciones.
El dolor de las metástasis óseas puede ser muy severo y, a menudo, requiere tratamiento con analgésicos narcóticos junto con medicamentos antiinflamatorios.
Las metástasis en los huesos también aumentan la probabilidad de una fractura en las áreas de los huesos que se debilitan por un tumor. Cuando se produce una fractura en los huesos con cáncer metastásico, se los conoce como una fractura patológica. Las fracturas patológicas pueden ocurrir con lesiones muy leves. Además de predisponer a las fracturas, las metástasis óseas pueden dificultar la cicatrización de los huesos fracturados.
Cuando se producen metástasis en la parte inferior de la columna vertebral, puede producirse una afección de emergencia llamada compresión de la médula espinal. El cáncer en las vértebras puede provocar su colapso y comprimir los nervios que viajan desde la médula espinal hasta la mitad inferior del cuerpo. Los síntomas incluyen dolor de espalda que se irradia hacia abajo de la pierna, debilidad y entumecimiento de las piernas, y pérdida del control del intestino y / o la vejiga. El tratamiento emergente con radiación o cirugía puede estabilizar la columna vertebral para evitar la discapacidad permanente.
La hipercalcemia de malignidad o un nivel alto de calcio en la sangre puede ocurrir debido a la liberación de calcio de las secciones de hueso destruidas al torrente sanguíneo. Se cree que del 10 al 15 por ciento de las personas con cáncer avanzado sufrirá esta afección (que también tiene otras causas además de las metástasis óseas).
La pérdida de movilidad debido a fracturas no solo reduce la calidad de vida, sino que puede ponerlo en riesgo de otros problemas. El riesgo de coágulos de sangre en personas con cáncer ya está aumentado, y la inmovilidad aumenta el riesgo de desarrollar trombosis venosas profundas o émbolos pulmonares
Tratamientos para metástasis óseas
Actualmente hay muchas opciones diferentes disponibles para tratar metástasis óseas. Algunos de los tratamientos generales utilizados para el cáncer metastásico también pueden reducir las metástasis óseas. Estos tratamientos pueden incluir quimioterapia , terapias dirigidas, anticuerpos monoclonales y medicamentos de inmunoterapia . También hay tratamientos que abordan específicamente las metástasis óseas. Éstas incluyen:
- Radioterapia: la radioterapia es una terapia local y puede reducir significativamente tanto el dolor como la probabilidad de que ocurra una fractura.
- Radiofármacos: los radiofarmacéuticos son fármacos en los que una partícula de radiación se adhiere a otra sustancia química que luego puede inyectarse en el torrente sanguíneo. Los ejemplos incluyen Strontium-89 y Radium-223. Dado que estas partículas de radiación se transportan a través del torrente sanguíneo a todos los huesos del cuerpo, pueden ser particularmente efectivas para personas con muchas metástasis diseminadas.
- Cirugía: la cirugía puede ser necesaria para estabilizar una fractura o estabilizar los huesos dañados para prevenir una fractura.
- Radioterapia estereotáctica corporal (SBRT) y terapia con haces de protones : para una o solo algunas metástasis (enfermedad oligometastásica), la erradicación de metástasis con tratamientos tales como radioterapia corporal estereotáctica o terapia de protones puede realizarse con un intento curativo, pero esto es muy poco común.
- Agentes modificadores de los huesos: estos se discutirán a continuación.
Medicamentos para metástasis óseas (agentes modificadores de los huesos)
Hay dos clases principales de medicamentos utilizados para tratar las metástasis óseas. Estos incluyen bisfosfatos (como Zometa) y denosumab. Los agentes modificadores de los huesos se recomiendan para cualquier persona con cáncer de mama metastásico a los huesos, y con frecuencia también se usa con otros tumores sólidos (como el cáncer de pulmón). Por lo general, se necesitan otros tratamientos (como radioterapia) junto con medicamentos para controlar el dolor.
Los agentes modificadores de los huesos pueden ayudar a las personas con cáncer de varias maneras.
- Pueden fortalecer los huesos afectados por metástasis para reducir el dolor y el riesgo de fracturas
- Muchos de los tratamientos utilizados para el cáncer de mama y de próstata pueden aumentar el riesgo de osteoporosis y, junto con las metástasis óseas, predisponen a las personas a las fracturas. Esto es especialmente importante ya que las personas ahora viven más tiempo con cáncer.
- Debido a sus efectos sobre el microambiente de los huesos, los agentes modificadores óseos pueden reducir el riesgo de metástasis óseas que se producen en primer lugar (con cáncer de mama y posiblemente cáncer de próstata hasta ahora). El riesgo de metástasis óseas se redujo en hasta un tercio, mientras que la tasa de mortalidad disminuyó en una sexta parte.
- En estudios recientes que analizan los agentes modificadores óseos con cáncer de pulmón, parece que estos fármacos pueden mejorar tanto la supervivencia libre de progresión como la general.
Bisfosfonatos (Zometa)
Los bisfosfonatos son medicamentos que se usaron por primera vez para tratar la osteoporosis y que luego se observó que ayudan con las metástasis óseas. Cuando se usan para cánceres que se han diseminado a los huesos, pueden cumplir una doble función. No solo pueden reducir la pérdida ósea sino que también tienen efectos contra el cáncer. Funcionan al suprimir la descomposición del hueso para mejorar la densidad ósea.
Los bisfosfonatos más comúnmente utilizados para las metástasis óseas incluyen:
- Zometa (ácido zoledrónico): Zometa es un medicamento intravenoso utilizado para las metástasis óseas de muchos cánceres diferentes.
- Aredia (pamidronato) : Aredia es un bisfosfonato intravenoso. Está aprobado para el cáncer de mama y el mieloma múltiple.
Los efectos secundarios más comunes de Zometa y Aredia son un leve síndrome similar a la gripe durante los primeros días después de la infusión. Otros efectos secundarios menos comunes de los bifosfonatos administrados por vía intravenosa pueden incluir daño renal, niveles bajos de calcio, dolor muscular, articular y óseo (que puede aparecer en cualquier momento después del tratamiento), fracturas inusuales del fémur y fibrilación auricular. Los bisfosfonatos pueden no ser recomendados para personas con enfermedad renal.
Un evento adverso poco común pero grave asociado con el uso de Zometa (y otros bifosfonatos) es la osteonecrosis de la mandíbula. Esta afección se caracteriza por la descomposición progresiva en un área de hueso en la mandíbula o el maxilar y puede ser un desafío. No se sabe exactamente con qué frecuencia ocurre la afección, pero se encontró un riesgo de aproximadamente el 2 por ciento en mujeres que fueron tratadas con Zometa. como terapia adyuvante para el cáncer de mama en etapa inicial. La osteonecrosis puede ocurrir con cualquier medicamento en la categoría de los bifosfonatos, pero el 94 por ciento de los casos se encuentran con medicamentos bifosfonatos intravenosos y es muy poco común con los medicamentos orales.
La osteonecrosis de la mandíbula es más probable si las personas padecen enfermedades de las encías, tienen una higiene dental deficiente o se someten a procedimientos dentales, como la extracción de dientes. Existe alguna evidencia de que programar exámenes dentales cada tres meses y usar antibióticos preventivos para procedimientos como la extracción de dientes puede reducir el riesgo. Las opciones de tratamiento incluyen una combinación de cirugía, enjuagues, antibióticos y tratamientos con oxígeno hiperbárico.
Los bisfosfonatos también están aprobados para mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama en etapa inicial. En ensayos clínicos, se encontró que Zometa reduce el riesgo de desarrollar metástasis óseas en un tercio y el riesgo de muerte en una sexta parte.
Denosumab (Xgeva y Prolia)
Xgeva y Prolia (denosumab) es un anticuerpo monoclonal (anticuerpo fabricado por el hombre) que puede reducir las complicaciones (como fracturas) asociadas con metástasis óseas. Hay dos formulaciones de este medicamento que tienen indicaciones diferentes con respecto al cáncer. Se administran por inyección cada cuatro semanas.
Denosumab funciona al unirse e inactivar un receptor de una proteína (RANKL) que regula la remodelación ósea. Existen dos tipos principales de células en los huesos: osteoblastos que causan crecimiento óseo y osteoclastos que descomponen el hueso. Denosumab inhibe los osteoclastos y aumenta la densidad ósea.
En una revisión de 2016 de los estudios, se evaluó el denosumab en tres ensayos clínicos separados que analizaron su papel en el cáncer de mama, el cáncer de próstata y un tercer estudio con personas que tenían mieloma múltiple o tumores sólidos distintos del cáncer de mama o próstata. Con cáncer de mama y cáncer de próstata, denosumab fue superior a Zometa en la reducción del riesgo de fracturas relacionadas con metástasis óseas. Con mieloma múltiple y otros tumores sólidos (como el denosumab fue aproximadamente equivalente en efectividad a Zometa.
Con el cáncer de pulmón, un estudio de 2015 encontró que, comparado con Zometa, el denosumab redujo el riesgo de una fractura en un 17 por ciento. También parece retrasar el desarrollo de metástasis óseas, reducir el crecimiento del tumor esquelético y mejorar el tiempo de supervivencia en poco más de un mes.
También se descubrió que el denosumab reduce el riesgo de osteoporosis relacionada con el tratamiento en cáncer de mama y cáncer de próstata (relacionado con el uso de inhibidores de la aromatasa en el cáncer de mama y la terapia de privación de andrógenos en el cáncer de próstata).
Los efectos secundarios del denosumab son similares a los bifosfonatos, pero estos medicamentos tienen más probabilidades de dar lugar a un nivel bajo de calcio con el uso a largo plazo. Por esta razón, a menudo se recomienda tomar un suplemento de calcio y vitamina D. A diferencia de los bisfosfonatos, el denosumab puede usarse en personas con insuficiencia renal. Al igual que con los bifosfonatos, existe un pequeño riesgo de osteonecrosis de la mandíbula con estos medicamentos.
Pautas para los agentes modificadores de hueso con metástasis óseas
Los estudios sobre los agentes modificadores de los huesos han llevado a que se establezcan directrices para algunos cánceres.
Para el cáncer de mama metastásico, con metástasis óseas, las guías de la American Society of Clinical Oncology de 2017 recomiendan que las mujeres se traten con uno de los siguientes medicamentos tan pronto como se detecten metástasis óseas:
- Xgeva o Prolia 120 mg por vía subcutánea cada 4 semanas
- Aredia 90 mg IV cada 3 a 4 semanas
- Zometa 4 mg IV cada 12 semanas o cada 3 a 4 semanas
Para el cáncer de próstata, las guías de práctica clínica de 2017 también recomiendan que los agentes modificadores óseos se inicien en el momento del diagnóstico de metástasis óseas. Las opciones incluyen:
- Xgeva / Prolia (denosumab) 120 mg por vía subcutánea cada 4 semanas
- Zometa 4 mg IV cada 12 semanas o cada 3 a 4 semanas
Todos los demás tumores sólidos con metástasis óseas se pueden tratar con uno de los siguientes:
- Zometa 4 mg IV cada 3 a 4 semanas
- Denosumab 120 mg por vía subcutánea cada 4 semanas
Antes del tratamiento inicial
Antes de comenzar el tratamiento con denosumab o bisfosfonatos, se recomienda que las personas se sometan a un examen dental exhaustivo en busca de evidencia de enfermedad de las encías y que cualquier trabajo dental que se requiera se debe realizar antes de comenzar a tomar estos medicamentos.
Conclusión sobre medicamentos modificadores de hueso para metástasis óseas de tumores sólidos
Las metástasis óseas son un desafío para muchas personas con cáncer metastásico y pueden reducir la calidad de vida y la supervivencia. Los agentes modificadores de los huesos son un enfoque relativamente nuevo y ahora se recomiendan desde el principio después del diagnóstico de metástasis óseas para muchos cánceres.
Los bisfosfonatos como Aredia y Zometa pueden reducir el riesgo de fracturas y, posteriormente, causar dolor e inmovilidad. Denusomab también es eficaz para reducir las fracturas y puede ser algo superior a los bifosfonatos para los cánceres de mama y próstata. Ambas clases de medicamentos conllevan un riesgo poco común de osteonecrosis de la mandíbula, y se recomienda un examen dental cuidadoso en busca de signos de enfermedad de las encías antes de comenzar a tomar estos medicamentos.
Además de reducir el riesgo de fracturas, estos medicamentos pueden ayudar a corregir la pérdida ósea debido a las terapias hormonales utilizadas para los cánceres de mama y próstata. Tanto los bifosfonatos intravenosos como el denosumab parecen tener actividad anticancerígena significativa, lo que aumenta los beneficios para las personas que eligen usar estos medicamentos. De hecho, además de las personas con cáncer de mama metastásico, Zometa ahora se recomienda para el cáncer de mama en etapa inicial como una terapia adyuvante para reducir la posibilidad de que el cáncer de mama se disemine a los huesos en primer lugar.
> Fuentes:
> Beth-Tasdogan, N., Mayer, B., Hussein, H. y O. Zolk. Intervenciones para controlar la osteonecrosis de la mandíbula relacionada con la medicación. Base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas . 2017. 10: CD012432.
> Coleman, R. Impacto de los tratamientos dirigidos a los huesos sobre la morbilidad y la supervivencia del esqueleto en el cáncer de mama. Oncología (Williston Park) . 2016. 30 (8): 695-702.
> Dhesy-Thind, S., Fletcher, G., Blanchette, P. et al. Uso de bisfosfonatos adyuvantes y otros agentes modificadores de los huesos en el cáncer de mama: una guía de práctica clínica de CancerCare Ontario y la Sociedad Americana de Oncología Clínica. Revista de Oncología Clínica . 2017. 35 (18): 2062-2081.
> Gravalos, C., Rodriquez, C., Sabino, A. y col. Guía clínica SEOM para metástasis óseas de tumores sólidos (2016). Oncología Clínica y Traslacional . 2016. 18 (12): 1243-1253.
> Gul, G., Sendur, M., Aksoy, S., Sever, A. y K. Altundaq. Una revisión exhaustiva de Denosumab para la metástasis ósea en pacientes con tumores sólidos. Investigación médica actual y opinión . 2016. 32 (1): 133-45.