Algunos avances de ATO que debes conocer
El trióxido de arsénico, también conocido como ATO o trisenox, es un tratamiento contra el cáncer para un subtipo de leucemia mieloide aguda conocida como leucemia promielocítica aguda o APL . Este subtipo de leucemia también se denomina "subtipo M3" de leucemia mieloide aguda .
Los resultados que usan ATO en el tratamiento de pacientes recién diagnosticados con APL de riesgo bajo a intermedio han sido muy favorables.
Estos éxitos también han estimulado la investigación científica que investiga el uso potencial de ATO en muchos tipos de cáncer distintos de APL, incluidos tumores malignos no leucémicos como el cáncer de colon metastásico y el tumor cerebral , glioblastoma multiforme.
ATO a menudo se combina con ácido transretinoico todo-trans (ATRA), un agente retinoide utilizado en el tratamiento de la leucemia promielocítica aguda. Los compuestos retinoides pueden unir receptores en las células para tener acciones importantes en los ciclos de vida celular. La combinación de ATRA más ATO ha demostrado ser superior a ATRA más quimioterapia en el tratamiento de pacientes de riesgo estándar con leucemia promielocítica aguda (LPA) recientemente diagnosticada.
¿Cómo funciona ATO?
El mecanismo de acción de ATO no se entiende completamente.
En estudios de laboratorio de células de leucemia promielocítica humana, ATO provocó cambios en la apariencia de las células, así como roturas en el ADN; ambas son indicativas de un proceso conocido como apoptosis o muerte celular programada.
La ATO también causa daño a la proteína de fusión producida por estas células promielocíticas, llamada Leucemia Pro-Mielocítica / Receptor de Acido Retinoico-alfa (PML / RAR alfa). Las proteínas de fusión son proteínas creadas mediante la unión de dos o más genes que codificaron originalmente para proteínas separadas.
ATO para APL
ATO está aprobado para su uso en el tratamiento de ciertos casos de leucemia promielocítica aguda , o APL, de la siguiente manera:
- APL de riesgo bajo a intermedio recientemente diagnosticado, por el cual el ATO se usa en combinación con ácido todo-trans-retinoico o ATRA.
- APL recurrente / refractaria, en personas cuyos tratamientos previos incluyeron un retinoide y quimioterapia, en presencia de ciertos cambios genéticos en las células cancerosas -la translocación t (15; 17) y / o la presencia de leucemia pro-mielocítica / ácido retinoico -receptor-alfa (PML / RAR-alpha) gen.
El conteo de glóbulos blancos de una persona (WBC) en la presentación, o en el momento de la evaluación inicial y el diagnóstico de APL, se usa a menudo para crear estos grupos de riesgo de APL, mediante los cuales se usan las siguientes categorías:
- APL de riesgo bajo o intermedio = recuento inicial de leucocitos ≤10,000 / microL;
- APL de alto riesgo = recuento inicial de leucocitos> 10,000 / microL.
No se ha establecido la seguridad y eficacia de ATO en niños de hasta 17 años. No hay datos disponibles para niños menores de 5 años, y los datos son limitados en niños mayores: en un análisis, siete pacientes menores de 18 años (rango 5 a 16 años) fueron tratados con ATO a la dosis recomendada de 0.15 mg / kg / día, y cinco pacientes lograron una respuesta completa.
Las tasas de respuesta de otros subtipos AML a ATO no han sido examinadas. Los estudios con ATO están en curso, y en el futuro, puede haber varias aplicaciones adicionales para este agente en el tratamiento del cáncer.
ATO + ATRA como terapia de inducción
El tratamiento de APL difiere del de otros tipos de AML. El primer paso del tratamiento, conocido como inducción, tiene como objetivo provocar la remisión e implica obligar a las células anormales de APL, los promielocitos, a crecer en células más normales.
El ácido todo-trans-retinoico, o ATRA, es un medicamento que no es de quimioterapia que a menudo se usa para la inducción, ya que obliga a los promielocitos malignos a madurar en neutrófilos. Es un compuesto que está relacionado con la vitamina A. Sin embargo, el ATRA solo no es suficiente para hacer la tarea de inducir la remisión, es decir, las remisiones con ATRA, solos, tienden a ser efímeras y duran solo unos pocos meses. .
Por lo tanto, ATRA generalmente se combina con otros agentes para inducir la remisión en personas con APL. ATRA combinado con quimioterapia basada en antraciclina es el tratamiento estándar para el cual existe la experiencia clínica más extensa y la mayor cantidad de datos.
Sin embargo, existe un gran interés en el uso de ATO (donde esté disponible) con ATRA, en lugar de la quimioterapia estándar basada en antraciclina. Inicialmente, esto se vio como una opción para las personas que no podían tolerar la quimioterapia basada en antraciclina. Sin embargo, los datos recientes de ensayos clínicos sugieren que la combinación de ATRA + ATO puede producir resultados que son tan buenos, si no superiores, a los regímenes estándar que combinan ATRA con quimioterapia, en los tipos de pacientes adecuados.
La mayoría de los datos de ATRA + ATO provienen de estudios en los que las personas tenían APL de bajo riesgo y APL de riesgo intermedio; hay menos información disponible sobre cómo ATRA + ATO podría compararse con la quimioterapia ATRA + en pacientes con LPA de alto riesgo.
Terapias de consolidación
Al igual que con otros tipos de AML, los pacientes con APL continúan recibiendo tratamiento adicional, mucho después de que se haya completado su régimen de inducción inicial, y este tratamiento posterior se conoce como terapia de consolidación.
Los regímenes de medicamentos específicos utilizados dependen en parte de qué tratamientos se administraron como terapia de inducción. Ejemplos de terapias de consolidación a continuación:
- Antraciclina + ATRA durante algunos ciclos (diferentes antraciclinas pueden usarse en diferentes ciclos)
- Antraciclina + citarabina durante al menos 2 ciclos
- ATO durante 2 ciclos durante aproximadamente 75 días, luego ATRA + antraciclina durante 2 ciclos
- ATRA plus ATO por varios ciclos
Terapias de mantenimiento
Para algunos pacientes con APL, la consolidación puede ir seguida de una terapia de mantenimiento con ATRA durante al menos un año. A veces también se administran dosis bajas de los medicamentos de quimioterapia 6-mercaptopurina (6-MP) y metotrexato.
ATO para otros sitios de enfermedad: investigación preliminar
Los éxitos con ATO en el tratamiento de APL han estimulado el interés científico en los posibles roles de ATO en el tratamiento de otros tumores malignos.
En muchos casos, la investigación es muy preliminar, a veces limitada a "tubos de ensayo y estudios con animales", sin embargo, el hecho de que ATO se esté explorando en una variedad de sitios y escenarios de enfermedades diferentes es, en sí mismo, notable.
Una muestra de estas diferentes direcciones de investigación sigue.
Metástasis pulmonar del cáncer de colon
La terapia adoptiva de células T es un tratamiento utilizado para ayudar al sistema inmunitario a combatir el cáncer y otras enfermedades. Las células T se recolectan del paciente y se cultivan en el laboratorio para maximizar las posibilidades de una respuesta exitosa del sistema inmune, y luego se vuelven a poner en el paciente para combatir el cáncer.
En un estudio en animales de Wang y sus colegas publicado en Oncotarget , ATO combinado con células T citotóxicas tuvo un efecto sinérgico y un tiempo de supervivencia prolongado en un modelo de metástasis pulmonar de cáncer de colon. Wang e investigadores notaron que los éxitos con la terapia de células T adoptivas a menudo se atribuyen a la reducción de las células T reguladoras y que la ATO puede tener efectos positivos al reducir estas células.
Metástasis pulmonar del cáncer de hígado
Dado el éxito de ATO en APL, los investigadores se preguntaron si la ATO podría tener un efecto similar en el cáncer de hígado. Se ha demostrado que las infusiones de ATO inhiben el crecimiento tumoral en el cáncer de hígado, según un informe de Lu y colegas.
Además, se informa que ATO es un medicamento eficaz en el tratamiento de metástasis pulmonares de cáncer de hígado con dolor asociado al cáncer. Lu y sus colegas observaron que los estudios han demostrado que ATO puede inhibir la invasión y metástasis de células de cáncer de hígado mediante la inhibición de una proteína llamada RhoC y que RhoC y su "primo-molécula" ezrin pueden estar involucradas en la función antitumoral de ATO. .
Por lo tanto, intentaron estudiar el mecanismo de la inhibición de células de cáncer de hígado metastásico por ATO. Utilizaron los patrones de expresión de ezrin antes y después del tratamiento ATO como su ventana de observación, y encontraron que el tratamiento ATO puede regular significativamente a la baja la expresión de ezrin en el cáncer de hígado.
Glioblastoma multiforme
El glioblastoma multiforme o GBM es un tumor cerebral agresivo y de rápido crecimiento. Este es el tipo de cáncer que le quitó la vida a Ted Kennedy y el que le diagnosticaron al senador John McCain en 2017.
Se ha informado que el trióxido de arsénico inhibe pero no revierte el crecimiento de una amplia variedad de tumores sólidos, incluido el GBM a una dosis clínicamente segura (1-2 μM). Yoshimura y sus colegas notaron que una baja concentración (2 μM) de trióxido de arsénico podría inducir la diferenciación de las células GBM y también puede mejorar el efecto de otras terapias contra el cáncer cuando se usan en combinación en su estudio con ratones, y la esperanza es que esto represente nuevas oportunidades para futuras terapias de GBM.
Osteosarcoma
El osteosarcoma es un cáncer de hueso común, y las tasas de curación no se han movido mucho en los últimos 25 a 30 años.
Un proceso llamado autofagia se refiere a la degradación de los lisosomas de las células y la eliminación de agregados de proteínas y organelos dañados, esencialmente, extracción de la basura para mantener limpio el citoplasma de la célula.
La modulación de la autofagia se ha considerado una posible estrategia terapéutica para el osteosarcoma, y el estudio anterior indicó que ATO exhibe una actividad anticancerígena significativa.
Wu y sus colegas demostraron recientemente que ATO aumentaba la actividad de autofagia en células humanas experimentales de osteosarcoma (línea celular MG-63). Curiosamente, el bloqueo de la autofagia (el uso de medicamentos o la ingeniería genética) disminuyó la muerte celular inducida por ATO, lo que sugiere que ATO desencadena la muerte celular autofágica en las células MG-63.
Wu y sus colegas concluyeron: "Tomados en conjunto, estos datos demuestran que la ATO induce la muerte celular del osteosarcoma al inducir una autofagia excesiva, que está mediada por la vía ROS-TFEB. El presente estudio proporciona un nuevo mecanismo antitumoral del tratamiento ATO en el osteosarcoma ".
Una palabra de
En los últimos treinta años, APL ha pasado de ser una enfermedad altamente mortal a ser altamente curable. Las estrategias de tratamiento con ATRA, quimioterapia y, más recientemente, ATO, se consideran instrumentales en estos avances.
Sin embargo, con estos avances, todavía hay un "territorio inestable". Se puede considerar aquí una seguridad y eficacia a más largo plazo de ATO, aunque los datos a largo plazo con ATO + ATRA informados hasta ahora han sido favorables. Otra área sin resolver podría ser cuáles son las terapias de mantenimiento preferidas en la era de ATRA / ATO.
> Fuentes:
> Abaza Y, Kantarjian H, Garcia-Manero G, y col. Resultado a largo plazo de la leucemia promielocítica aguda tratada con ácido todo-trans-retinoico, trióxido de arsénico y gemtuzumab. Sangre 2017; 129 (10): 1275-1283.
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> Wang L, Liang W, Peng N, y col. El efecto sinérgico antitumoral del trióxido de arsénico combinado con las células T citotóxicas en el modelo de metástasis pulmonar del cáncer de colon. Oncotarget . 2017; 8 (65): 109609-109618.