Los inhibidores de PCSK9 son prometedores, pero necesitamos mucha más información
Una nueva clase de medicamentos contra el colesterol, los inhibidores de PCSK9, está generando mucho revuelo dentro de la comunidad de cardiología, y varios informes sugieren que estos nuevos medicamentos pueden ser una excelente alternativa para los pacientes que tienen dificultades para tomar estatinas . Los primeros dos inhibidores de PCSK9, Repatha (evolucumab) y Praluent (alirocumab), fueron aprobados para su uso en 2015.
Los medicamentos inhibidores de PCSK9 de hecho pueden representar un gran avance en la disminución del colesterol.
Sin embargo, su seguridad y efectividad a largo plazo aún no están completamente establecidas. Eso, y su alto costo, deja a la mayoría de los médicos todavía inseguros de su lugar apropiado en la medicina clínica.
¿Cómo funcionan los inhibidores de PCSK9?
Estos medicamentos inhiben el regulador del colesterol llamado "proproteína convertasa subtilisina / kexina 9" (PCSK9) en el hígado. La superficie de las células hepáticas contiene receptores de LDL, que se unen a las partículas circulantes de LDL (que contienen colesterol LDL ) y las eliminan de la sangre. Tanto las partículas de LDL como los receptores de LDL se mueven luego a las células hepáticas, donde las partículas de LDL se rompen. Los receptores de LDL luego regresan a la superficie de las células del hígado, donde pueden "atrapar" más partículas de LDL.
PCSK9 es una proteína reguladora que también se une a los receptores de LDL. Los receptores de LDL unidos por PCSK9 no se reciclan a la superficie de la célula, sino que se descomponen dentro de la célula.
Por lo tanto, PCSK9 limita la capacidad del hígado para eliminar el colesterol LDL del torrente sanguíneo. Al inhibir PCSK9, estos nuevos medicamentos mejoran de manera efectiva la capacidad del hígado para eliminar el colesterol LDL y reducir los niveles de LDL en sangre.
Cuando se agrega un inhibidor de PCSK9 a la terapia con estatinas en dosis altas, los niveles de colesterol LDL son conducidos rutinariamente por debajo de 50 mg / dL, y a menudo a 25 mg / dL o menos.
Los inhibidores de PCSK9
Cuando se descubrió la proteína reguladora PCSK9 a principios de la década de 2000, los científicos inmediatamente reconocieron que la inhibición de esta proteína debería dar como resultado niveles de colesterol LDL sustancialmente reducidos. Las compañías farmacéuticas se lanzaron al instante en una carrera para desarrollar inhibidores de PCSK9.
Sorprendentemente, dos de estos fármacos ya se han desarrollado y probado en ensayos clínicos: evolucumab (Repatha, desarrollado por Amgen) y alirocumab (Praluent, desarrollado por Sanofi y Regeneron). Ambas drogas son anticuerpos monoclonales , diseñados para tener un efecto solo en PCSK9 y (en teoría, al menos) en ningún otro lugar. Ambos se administran por inyección subcutánea (como la terapia con insulina) y se administran una o dos veces al mes.
Ensayos clínicos con inhibidores de PCSK9
Los primeros ensayos clínicos se realizaron con evolucumab (los ensayos OSLER) y con alirocumab (los ensayos ODYSSEY), diseñados para evaluar la seguridad y tolerabilidad de estos nuevos fármacos.
En estos ensayos, más de 4500 pacientes cuyos niveles de colesterol habían demostrado ser difíciles de tratar recibieron uno u otro de estos medicamentos. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir un inhibidor de PCSK9 junto con un medicamento de estatina o un medicamento de estatina solo. Tenga en cuenta que ningún paciente fue tratado solo con el inhibidor PCSK9.
Todos los participantes del estudio recibieron estatinas.
Los resultados en todos estos ensayos fueron similares: el colesterol LDL se redujo en pacientes que recibieron un inhibidor de PCSK9 en aproximadamente un 60 por ciento, en comparación con los grupos de control tratados con una estatina sola. Estos primeros ensayos no fueron diseñados específicamente para medir las mejoras en los resultados cardiovasculares, pero los resultados observados en las personas aleatorizadas para recibir un inhibidor de PCSK9 parecían prometedores.
A finales de 2016, el estudio GLAGOV mostró que, en 968 personas con enfermedad arterial coronaria (EAC) que se asignaron al azar al tratamiento con evolocumab más una estatina o una estatina sola, los que recibieron evolocumab experimentaron (en promedio) una reducción del 1 por ciento en el volumen de sus placas ateroscleróticas , un resultado bastante favorable.
El primer ensayo importante diseñado para evaluar los resultados clínicos en un inhibidor de PCSK9, el ensayo FOURIER, se publicó a principios de 2017. Este amplio estudio reclutó a más de 27,000 personas con CAD, y nuevamente las aleatorizó para recibir evolocumab más una estatina versus una estatina sola. Después de un tiempo de seguimiento promedio de 22 meses, los resultados clínicos en el grupo evolocumab mejoraron significativamente desde un punto de vista estadístico, aunque solo en un grado modesto. Específicamente, el riesgo de un ataque cardíaco se redujo en un 1.5 por ciento, el riesgo de necesitar terapia médica invasiva también en un 1.5 por ciento y el riesgo de accidente cerebrovascular en un 0.4 por ciento. La incidencia de muerte no se redujo significativamente. Si bien es probable que la magnitud del beneficio clínico mejore con tiempos de seguimiento más prolongados, documentar con certeza ese es el caso llevará algunos años más.
Efectos secundarios con inhibidores de PCSK9
En estudios clínicos con inhibidores de PCSK9, la mayoría de los pacientes tenían al menos algunos efectos secundarios, principalmente reacciones cutáneas en el lugar de la inyección, pero las reacciones adversas también incluían dolor muscular (similar a los efectos secundarios musculares de las estatinas ) y problemas neurocognitivos (específicamente amnesia y deterioro de la memoria). En los estudios iniciales, este último efecto secundario se observó en aproximadamente el 1 por ciento de los pacientes aleatorizados a un inhibidor de PCSK9.
La incidencia de problemas cognitivos , aunque baja, ha elevado algunas banderas de precaución. En un subestudio del ensayo FOURIER, no hubo diferencias significativas en la función cognitiva entre las personas que recibieron evolocumab más una estatina, en comparación con las personas que recibieron una estatina sola. Sin embargo, la pregunta sigue siendo si la conducción de los niveles de colesterol a niveles muy bajos durante un período prolongado de tiempo puede aumentar el riesgo de deterioro cognitivo, independientemente de las drogas que se usen para hacerlo. De nuevo, se necesita un seguimiento a más largo plazo para obtener un mejor manejo de esta importante cuestión.
Inhibidores PCSK9 en perspectiva
Los inhibidores de PCSK9 pueden convertirse en un gran avance en el tratamiento del colesterol y en la reducción del riesgo cardiovascular. Sin embargo, a pesar de todo el entusiasmo expresado por muchos cardiólogos, debemos mantener las cosas en la perspectiva adecuada por el momento.
En primer lugar , aunque los resultados cardiovasculares con estos nuevos medicamentos parecen mejorar significativamente (en estudios relativamente a corto plazo), la magnitud de la mejoría hasta ahora no es muy grande. Será necesario un seguimiento a más largo plazo para ver realmente cuánto beneficio producen estos medicamentos y, en particular, si eventualmente proporcionarán un beneficio de mortalidad a largo plazo.
En segundo lugar , como todos los "fármacos de diseño" modernos (medicamentos hechos a medida para un objetivo molecular específico), los inhibidores de PCSK9 son muy, muy caros. Su uso, al menos en los primeros años, casi seguramente se limitará a las personas que tienen un riesgo muy alto y cuyo riesgo no puede reducirse sustancialmente con estatinas, como las personas con hipercolesterolemia familiar .
En tercer lugar , aunque se habla de estos medicamentos como un sustituto de la terapia con estatinas, debemos tener en cuenta que los ensayos clínicos hasta la fecha los han usado además de las estatinas, y no en lugar de las estatinas. Por lo tanto, en realidad no tenemos datos clínicos que nos digan si pueden resultar viables sustitutos de estatinas.
En cuarto lugar , si bien el perfil de seguridad de los medicamentos PCSK9 hasta ahora parece prometedor, quedan preguntas abiertas; en particular, si conducir el colesterol a niveles ultrabajos durante un largo período de tiempo puede resultar al menos parcialmente contraproducente, especialmente en lo que respecta a la función cognitiva.
> Fuentes:
> Nicholls SJ, Puri R, Anderson T, y col. Efecto de Evolocumab en la progresión de la enfermedad coronaria en pacientes tratados con estatinas. El ensayo clínico aleatorizado GLAGOV. JAMA 2016. DOI: 10.1001 / jama.2016.16951
> Robinson JG, Farnier M, Krempf M, y col. Eficacia y seguridad de Alirocumab en la reducción de lípidos y eventos cardiovasculares. N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJMoa501031.
> MS Sabatine, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab y resultados clínicos en pacientes con enfermedad cardiovascular. N Engl J Med 2017; DOI: 10.1056 / NEJMoa1615664.
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> Stone NJ, Lloyd-Jones DM. Bajar el colesterol LDL es bueno, pero ¿cómo y en quién? N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJM1502192.