Su cuerpo tiene diferentes tipos de glóbulos blancos. Un tipo, el linfocito , viene en dos tipos principales: la célula B y la célula T. Aquí, en el contexto del tratamiento del cáncer, nos ocupamos principalmente de ese segundo tipo, la célula T.
Entonces, ¿qué es la terapia con células T del receptor de antígenos quiméricos (CAR)? En resumen, se trata de una terapia de vanguardia que programa genéticamente sus propias células T para reconocer y atacar mejor el cáncer en su interior.
Es uno de los múltiples tipos de inmunoterapias que se están explorando. Si está interesado en la biotecnología detrás de este tipo de terapia, una explicación más detallada de cómo funciona la terapia con células T CAR ofrece esa perspectiva.
Aquí, la atención se centra en estas "terapias de vida" y otros tratamientos similares que funcionan a través de las células T, los "soldados del sistema inmunológico" de su cuerpo, para combatir el cáncer al reconocer y atacar las células tumorales. Algunas terapias contra el cáncer que usan las células T de su cuerpo ya han sido aprobadas, y se espera que otras sigan muy pronto.
Allanar el camino con tratamientos basados en inmunidad
Jugar con el sistema inmune de su cuerpo para tratar de combatir el cáncer no es completamente nuevo. De hecho, hay ejemplos de tales terapias (que se centran en la respuesta de células T) que ya han recibido la aprobación de la FDA: sipuleucel-T, ipilimumab y blinatumomab, por ejemplo.
Tratamiento | Tipo de cáncer | Acción del sistema inmune |
Sipuleucel-T (Provenge) | Ciertos casos de cáncer de próstata avanzado |
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Ipilimumab (Yervoy) | Ciertos casos de cáncer de piel melanoma maligno |
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Blinatumomab (Blincyto) | Leucemia linfoblástica aguda (LLA) precursora de células B recidivante o refractaria en adultos y niños |
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Uno de ellos, sipuleucel-T, se parece mucho a una terapia de células T CAR, ya que utiliza las células inmunes que se recolectan primero del torrente sanguíneo individualmente y luego se procesan en el laboratorio; se activan y se hacen para que respondan mejor a las células tumorales, luego se vuelven a infundir en el torrente sanguíneo como terapia.
Sin embargo, Sipuleucel-T se considera una "vacuna autóloga" o una "inmunoterapia celular autóloga" y no una terapia de células T CAR, ya que las células inmunes están siendo entrenados para responder, en lugar de manipularse genéticamente para responder a las células tumorales. .
Los inhibidores del punto de control inmunológico como el ipilimumab (arriba) funcionan con los diversos mecanismos de su sistema inmunológico de "aplicar los frenos" o "pisar el pedal del acelerador" en el sistema inmunitario del cuerpo para tratar de aprovechar sus defensas inmunológicas contra el cáncer. Ipilimumab es solo un ejemplo de un medicamento que funciona de esta manera. Otro ejemplo de un inhibidor del punto de control inmune es pembrolizumab (Keytruda), que se dirige a un "interruptor de encendido y apagado" para las células T, llamado PD-1.
Terapias de células CAR-T: verdaderas "drogas vivientes"
Las terapias de células CAR-T, sin embargo, son claramente su propia entidad distinta. Las células T son extraídas de su cuerpo, genéticamente programadas para reconocer y matar mejor las células tumorales, y luego reintroducidas como la terapia viviente. Las células se pueden diseñar y cultivar en tan solo 21 días y luego se vuelven a infundir en el torrente sanguíneo.
La terapia con células T CAR no es el tipo de terapia que se usaría antes de probar otros tratamientos, al menos, no actualmente. Estos tratamientos más nuevos generalmente surgen del desafortunado hecho de que, para los pacientes con enfermedad en etapa avanzada, los tratamientos tradicionales contra el cáncer, que incluyen cirugía, quimioterapia y radioterapia, a menudo ofrecen una eficacia limitada.
Hasta ahora, las terapias con células CAR-T solo han estado disponibles para pacientes que se han inscrito en ensayos clínicos, ya que los tratamientos se consideran de investigación en los EE. UU., Pero esto puede cambiar pronto. Las terapias de células CAR-T podrían ser aprobadas por la FDA y estar disponibles fuera de los ensayos clínicos tan pronto como 2017-2018.
A continuación se incluye una breve lista de algunos de los principales candidatos que están siendo desarrollados clínicamente.
CTL019 (tisagenlecleucel) por Novartis
CTL019 es una terapia de células T basada en el receptor de antígeno quimérico (CAR) específico de CD19.
Comencemos desempacando la oración anterior: CD19 es una molécula en ciertas células inmunes llamadas células B, y estas células pueden ser la fuente de ciertos tipos de leucemia y linfoma .
Una sola dosis de CTL019 ha traído remisiones prolongadas y posiblemente curas (aún no lo sabemos) a decenas de pacientes en estudios que se estaban quedando sin opciones de tratamiento.
Aquí hay un desglose de enfermedades para las que CTL019 se está considerando actualmente:
- CTL019 recibió la designación de Terapia Avanzada de la FDA para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) recidivante / refractario. (Los linfomas generalmente se clasifican en dos grupos básicos: Hodgkin y no Hodgkin. El tipo más común de linfoma no Hodgkin es DLBCL).
- CTL019 también está aprobado para el tratamiento de pacientes pediátricos y adultos jóvenes con recaídas o refractarios con leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B.
CTL019 recibió un voto de aprobación unánime (10-0) del Comité Asesor sobre Drogas Oncológicas de la FDA, lo que significa que las cosas parecen prometedoras para su aprobación final. Novartis tiene como objetivo que CTL019 sea aprobado para el tratamiento de la LLA de células B recidivante o refractaria en pacientes pediátricos y adultos jóvenes. La leucemia es el cáncer infantil número uno, y la ALL es la forma más común, responsable de alrededor del 25 por ciento de los cánceres infantiles. Existen diferentes tipos de LLA, incluidas la LLA de células B y la LLA de células T, y los subtipos pueden tener sus propios pronósticos.
CTL019 está actualmente bajo revisión prioritaria y la aprobación oportuna lo convertiría en la primera terapia celular CAR-T disponible. El tratamiento con células T CAR estaría disponible solo para el pequeño número de niños y adultos jóvenes cuya leucemia no responde a la atención estándar. Por lo general, estos pacientes tienen un mal pronóstico, pero en el ensayo fundamental que evaluó la terapia en casi una docena de países, el 83 por ciento de los pacientes entró en remisión. Un año después, dos tercios permanecieron así.
Debido a que el tratamiento destruye no solo las células B leucémicas sino también la variedad sana que combate los gérmenes, los pacientes necesitan tratamiento para protegerlos de la infección. Reciben infusiones de inmunoglobulinas cada pocos meses como medida de protección.
Uno de los efectos secundarios más comunes es el llamado síndrome de liberación de citoquina, que causa fiebre alta y síntomas parecidos a la gripe que en algunos casos pueden ser tan peligrosos que el paciente termina en cuidados intensivos. La otra gran preocupación es la neurotoxicidad, que puede ocasionar confusión temporal o inflamación cerebral potencialmente mortal.
Para tratar de garantizar la seguridad del paciente, Novartis no está planificando la implementación de un producto típico, con un medicamento tan extenso y agresivo como sea posible. La compañía en su lugar designará de 30 a 35 centros médicos para administrar el tratamiento. Muchos de ellos participaron en el ensayo clínico, y todos han recibido capacitación extensa.
Axicabtagene Ciloleucel por Kite Pharma
Con sede en Santa Monica, California, Kite Pharma es una compañía que se especializa en terapias celulares diseñadas con receptores de células T y CAR. Kite está desarrollando una terapia de células T CAR llamada axicabtagene ciloleucel, que actualmente se encuentra bajo revisión prioritaria en los EE. UU. Para el tratamiento de pacientes con linfoma no Hodgkin (LNH) agresivo refractario. Los pacientes con NHL agresivo refractario enfrentan un pronóstico terrible con solo un 50 por ciento de posibilidades de sobrevivir seis meses. Esto subraya la necesidad médica urgente de estos pacientes.
Al igual que CTL019, axicabtagene ciloleucel también se dirige al antígeno CD19, una proteína expresada en la superficie celular de los linfomas de células B y las leucemias. Las células T del paciente están diseñadas para expresar un receptor de antígeno quimérico (CAR) para dirigirse al antígeno CD19.
En el proceso de desarrollo y aprobación de fármacos, axicabtagene ciloleucel tiene un perfil similar al de CTL019, ya que se centra en tumores malignos que tienen un origen de células B, pero la LLA de células B no parece ser parte de su desarrollo clínico en este momento.
Aquí hay un desglose de enfermedades para las cuales axicabtagene ciloleucel se está considerando actualmente:
- A Axicabtagene ciloleucel se le ha otorgado el estado de Designación avanzada de terapia para linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma folicular transformado (TFL) y linfoma de células B mediastino primario (PMBCL) por la FDA y Priority Medicines (PRIME) DLBCL en la UE.
La aceptación como Terapia Avanzada por parte de la FDA es respaldada por datos del ensayo ZUMA-1 Fase 2 que cumplió con el punto final primario de la tasa de respuesta objetiva (ORR) registrada después de una infusión única de axicabtagene ciloleucel con 82 por ciento (p <0,0001). En una mediana de seguimiento de 8.7 meses, el 44 por ciento de los pacientes tenían una respuesta continua, que incluía al 39 por ciento de los pacientes en respuesta completa (RC).
Los eventos adversos comunes incluyen el agotamiento de las células sanas que combaten las infecciones y ayudan a que la sangre se coagule. Al igual que con CTL019, uno de los efectos secundarios más comunes se llama síndrome de liberación de citoquina, que causa fiebre alta y síntomas similares a la gripe que en algunos casos pueden ser tan peligrosos que el paciente termina en cuidados intensivos. La encefalopatía puede ocasionar confusión temporal o inflamación cerebral potencialmente mortal. Hubo tres muertes durante el transcurso del ensayo de registro no debido a la progresión de la enfermedad, de los cuales dos eventos se consideraron relacionados con axicabtagene ciloleucel. Nuevamente, se espera que el desarrollo clínico de estos medicamentos proceda con precaución.
GoCAR-T, candidato para tumores sólidos por Bellicum Pharmaceuticals
Bellicum Pharmaceuticals, Inc., con sede en Houston, Texas, tiene candidatos a fármacos que incluyen BPX-601 (candidato GoCAR-T, para tumores sólidos, diseñado con el interruptor de activación iMC patentado para mejorar la eficacia, fase I) y BPX-701 (alta -Affinity TCR candidate, para tumores sólidos , diseñado con el interruptor de seguridad CaspaCIDe, fase I).
¿Entonces, qué significa todo eso? Esencialmente, este grupo está trabajando en refinar la tecnología de células T CAR para que le brinde al médico más control sobre la respuesta de las células T. Las células GoCAR-T están diseñadas para activarse por completo cuando se exponen tanto a las células cancerosas como a un agente llamado rimidúcido. Entonces, idealmente, el clínico sería capaz de controlar el grado de activación de las células CAR-T ajustando el programa de administración de rimiducida, pero la destrucción celular seguiría ocurriendo de una manera dependiente del tumor.
Otros candidatos
Juno es una empresa que ahora se centra en JCAR017, un producto de celda CAR-T que apunta a CD19. Juno está buscando obtener JCAR017 en el mercado ya en 2018 para NHL. La compañía se asoció con Celgene en estos esfuerzos.
ZIOPHARM Oncology tiene un producto específico de CD19 y está trabajando en una terapia de células T CAR CD específica de CD33 para la recaída / leucemia mieloide aguda (AML) refractaria. NantKwest es una compañía de inmunoterapia centrada en el uso de células asesinas naturales (NK) para tratar el cáncer, las enfermedades infecciosas y las enfermedades inflamatorias.
La plataforma basada en células NK de la compañía se ha diseñado para inducir la muerte celular contra el cáncer o las células infectadas mediante tres modos diferentes de acción: muerte directa utilizando células NK activadas (aNK); matanza mediada por anticuerpos usando haNKs, y muerte activada dirigida usando taNKs.
Una palabra de
Algunos de los primeros resultados de la terapia de células CAR-T han sido muy emocionantes, ofreciendo nuevas terapias a grupos de pacientes que nunca antes habían tenido tales opciones. Sin embargo, también ha habido fallas y un poco de resolución de problemas para hacer que estas terapias sean lo más efectivas posible con la menor cantidad de toxicidad.
A medida que los investigadores aprenden más sobre la respuesta inmune que se aprovecha en estas terapias, y el impacto en las neoplasias diana, debe surgir una imagen más clara de los riesgos y beneficios.
> Fuentes:
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