Tal vez el sistema inmune nos trae a la mente imágenes de glóbulos blancos mordisqueando bacterias, o anticuerpos que atacan a un invasor extraño: estas son las defensas de tu cuerpo contra las bacterias y virus que pueden enfermarte. Sin embargo, cada vez más, el sistema inmunitario se está haciendo conocido por su capacidad para detectar, buscar y destruir células cancerígenas.
Con una fuerza tan poderosa como el sistema inmune, tiene que haber una forma de marcar las cosas en un nivel inferior para que las células normales y sanas no sean atacadas por error.
Afortunadamente, el sistema inmunitario está diseñado con estos controles de seguridad en su lugar. Sin embargo, las células cancerosas, que surgieron de células que alguna vez fueron normales, a veces pueden usar estas comprobaciones de seguridad en su beneficio para evitar ser atacadas por el sistema inmune. Estas verificaciones de seguridad (realmente, las lagunas) se conocen científicamente como puntos de control inmunológico , y las drogas que eliminan los puntos de control son inhibidores del punto de control.
Puntos de control inmunológico
Al igual que los procesos críticos en los negocios y la logística, la decisión del cuerpo de activar una respuesta inmune a menudo requiere múltiples "firmas" y "aprobaciones" antes de poner en marcha las ruedas: cada departamento puede o no tener el mismo peso y una sola departamento no necesariamente dicta la decisión.
Como tal, varias salvaguardas complejas ayudan a evitar que el sistema inmune reaccione exageradamente a un invasor extraño o que confunde un componente del "yo" con un invasor peligroso. Estas salvaguardas pueden usarse de manera furtiva por las células cancerosas para evitar la detección inmune, pero también pueden ser aprovechadas por los desarrolladores de fármacos para desencadenar las células cancerosas para que ya no sean "invisibles" para el sistema inmunitario .
Esta decisión comercial biológica de montar una respuesta inmune a veces implica la coordinación con "el departamento de muerte celular", es decir, la vía de muerte programada 1 (PD-1) que regula las respuestas inflamatorias en los tejidos.
Los inhibidores de punto de control son medicamentos para ayudar a las células T a obtener órdenes de marcha
La vía PD-1 tiene una "línea directa" hacia las células T, los soldados inmunes que salen y destruyen las células cancerosas; sin embargo, está lejos de ser seguro que los soldados con células T se organizarán, formarán un frente y comenzarán a destruir las células cancerosas.
Eso se debe a que otros departamentos también tienen información sobre las células T y sus actividades. Hay múltiples cancelaciones que tienen que ocurrir antes de que los soldados reciban sus órdenes de marcha.
Una de las cosas que determina si las órdenes de marcha se dan es el receptor PD1, que sirve como un general prominente en la cadena de mando. Dos "asesores" de este general que desaconsejan declarar la guerra a las células cancerosas son PDL-1 y PDL-2. Estos asesores contra la guerra, PDL-1 y PDL-2, en realidad son moléculas que se unen a receptores PD1 en células T. Cuando se unen, les dicen a las células T que se retiren, que no tienen órdenes de marcha contra el cáncer.
Las células cancerígenas pueden intentar producir en masa "asesores contra la guerra"
Algunas veces, las células cancerígenas crean muchos asesores contra la guerra, en su propio interés. Uno o ambos, PD-L1 y PD-L2, en las células de los tejidos, incluidas las células cancerosas, pueden unirse a los receptores PD1 en las células T e inhibir su función.
El bloqueo de esta interacción entre PD-1 en las células T y sus dos jugadores, que están en la superficie de otras células, puede dar como resultado una activación más fuerte de las células T y una serie de eventos que da como resultado una respuesta inflamatoria rápida.
Tratamientos que apuntan a PD-1 o PD-L1
Algunas células cancerosas producen grandes cantidades de PD-L1, lo que les ayuda a escapar del ataque inmune.
Los investigadores de desarrollo de fármacos pueden realizar tratamientos con anticuerpos monoclonales dirigidos al receptor PD-1 (general) o al ligando PD-L1 (el asesor antiguerra) para impulsar la respuesta inmune contra las células cancerosas, y se han utilizado en el tratamiento de ciertos tipos de cáncer. cánceres
Al principio, el éxito se observó con los tumores sólidos, pero ahora estos objetivos se están explorando para los cánceres hematológicos o cánceres de sangre , como la leucemia, el linfoma y el mieloma. En el linfoma de Hodgkin clásico, hay un aumento en la producción de ligando de PD-1 (PD-L1 / 2) en las células cancerosas, por lo que existe un optimismo sobre la vulnerabilidad del linfoma de Hodgkin al bloqueo de PD-1.
Dado que estas terapias estimulan el sistema inmunitario al eliminar algunas de sus lagunas de seguridad, existe la preocupación de que esto podría provocar lesiones en las células sanas y los efectos secundarios relacionados en algunas personas. Los eventos adversos que comúnmente se asocian con los anticuerpos que bloquean PD-1 incluyen picazón, sarpullido y diarrea. Con menos frecuencia pueden causar problemas más graves en los pulmones, los intestinos, el hígado, los riñones, las glándulas productoras de hormonas u otros órganos.
Muchos otros tratamientos que se dirigen a PD-1 o PD-L1 ahora también se están probando en ensayos clínicos, tanto solos como combinados con otros medicamentos. Solo algunos de estos tratamientos han recibido la aprobación de la FDA para el uso en el cáncer hasta el momento, pero muchos otros están siendo estudiados en ensayos clínicos. A medida que continúe la investigación, comprenderemos mejor el sistema y cómo controlarlo.
> Fuentes:
Ansell SM, Lesokhin AM, Borrello I, et al. Bloqueo de PD-1 con nivolumab en linfoma de Hodgkin recurrente o refractario. N Engl J Med. 2015; 372 (4): 311-319.
Pardoll DM. El bloqueo de los puntos de control inmunológico en la inmunoterapia del cáncer. Nat Rev Cancer. 2012; 12 (4): 252-64.
Romano E, Romero P. La promesa terapéutica de alterar el punto de control inmune PD-1 / PD-L1 en el cáncer: desencadenando la actividad antitumoral mediada por células T CD8 da como resultado una eficacia clínica significativa y sin precedentes en varios tumores sólidos. J Immunother Cancer . 2015; 3:15.
Sociedad Americana del Cáncer. Inhibidores del punto de control inmunológico para tratar el cáncer.