El síndrome de Li-Fraumeni, o LFS, es una condición genética que predispone a las personas a una variedad de cánceres diferentes. Las personas con LFS a menudo desarrollan estos cánceres más temprano en la vida que lo que es típico en la población general. También puede haber un mayor riesgo de segundos cánceres o subsecuentes en LFS.
El síndrome se reconoció por primera vez en varias familias que desarrollaron una gran variedad de cánceres diferentes, especialmente sarcomas, temprano en la vida.
Además, los miembros de la familia parecían tener más probabilidades de desarrollar cánceres múltiples, nuevos y diferentes a lo largo de la vida. Frederick Li y Joseph Fraumeni, Jr, fueron médicos que informaron por primera vez sobre estos hallazgos en 1969, y así es como LFS obtuvo su nombre.
¿Por qué un mayor riesgo de cáncer?
Las personas con síndrome de Li-Fraumeni tienen un mayor riesgo de cáncer porque han heredado lo que se conoce como una mutación germinal en un gen importante llamado TP53.
Una mutación en la línea germinal es un cambio genético que ha ocurrido en la línea germinal de los padres de la persona afectada, es decir, una mutación ocurre inicialmente en las células de los ovarios o testículos que dan lugar a óvulos y espermatozoides. Las mutaciones en estas células son los únicos tipos de mutaciones que se pueden transmitir directamente a la descendencia en el momento de la concepción cuando el óvulo y el espermatozoide se encuentran para formar un cigoto. Por lo tanto, las mutaciones en la línea germinal afectarán a todas las células del cuerpo de la nueva descendencia; en cambio, las mutaciones somáticas se desarrollan en algún lugar de un individuo en algún momento después de la concepción, o mucho, mucho más tarde, y afectan a un número variable de células en el cuerpo.
Las mutaciones clave de la línea germinal en familias con LFS son aquellas que afectan la función del gen TP53. En el mundo de la investigación del cáncer, el gen TP53 es tan crítico que se lo ha llamado el "guardián del genoma".
TP53 es un gen supresor tumoral, es decir, es un gen que protege a una célula de un paso en el camino hacia el cáncer.
Cuando este gen muta de tal manera que no funciona como se pretendía, o de manera que su función se reduce en gran medida, la célula puede progresar a cáncer, a menudo en combinación con otros cambios genéticos. La prueba de mutaciones en la línea germinal TP53 se desarrolló por primera vez en 1990 cuando se confirmó el vínculo entre p53 y LFS. Desde entonces, se han detectado casi 250 mutaciones en todo el gen TP53 .
Una mutación en otro gen, hCHK2, también se ha asociado con LFS, sin embargo, su significado no está claro. El gen hCHK2 es un gen supresor tumoral que se activa en respuesta al daño del ADN. Solo un pequeño número de familias tienen esta mutación, y los afectados tienen una gama similar de tumores malignos como aquellos con las mutaciones TP53.
¿Qué tan alto es el riesgo?
Se ha estimado que, en general, una persona con LFS tiene un 50 por ciento de posibilidades de desarrollar cáncer a la edad de 40 años y hasta un 90 por ciento de probabilidades a la edad de 60. Si tiene LFS, su riesgo individual depende en parte de ya sea hombre o mujer, las mujeres generalmente tienen un riesgo mayor que los hombres.
Si observa el riesgo de cáncer a lo largo de la vida en hombres y mujeres con LFS a los 50 años, el riesgo de desarrollar cáncer se reduce de la siguiente manera: 93 por ciento para las mujeres y 68 por ciento para los hombres.
Si desarrollan cáncer, las mujeres también tienden a desarrollar ese cáncer a una edad más temprana: 29 años, en promedio, frente a los 40 años en los hombres.
El mayor riesgo en las mujeres se debe principalmente al cáncer de mama de aparición temprana, según el estudio de Mai y colegas. Estos investigadores también encontraron que, entre las mujeres que dieron positivo en las pruebas de mutaciones de TP53, el cáncer de mama fue con mucho la neoplasia maligna más común. La incidencia acumulada de cáncer de mama fue de alrededor del 85 por ciento a los 60 años. En el mismo estudio, el riesgo de cáncer de mama aumentó significativamente durante los 20 años, confirmando que la detección del cáncer de mama a partir de los 20 años es una buena práctica en mujeres con LFS.
Este nivel de riesgo de mutaciones TP53 es comparable al observado en mujeres con mutaciones en la línea germinal en BRCA1 y BRCA2. Estos genes alcanzaron prominencia con informes populares sobre pruebas genéticas de mutaciones BRCA1 / 2 y mastectomías preventivas (por celebridades como Angelina Jolie).
¿Cuáles son los cánceres principales implicados?
Cualquier cáncer puede desarrollarse en cualquier individuo en cualquier momento. Sin embargo, se sabe que las personas con LFS tienen diagnósticos tempranos de cáncer y alto riesgo de por vida de varios tipos "centrales" de cáncer, que incluyen los siguientes:
- Osteosarcoma: el tipo más común de cáncer que comienza en los huesos
- Sarcomas de tejidos blandos: un tipo de cáncer que se desarrolla a partir de ciertos tejidos, como grasa, músculos, nervios, tejidos fibrosos, vasos sanguíneos o tejidos profundos de la piel.
- Cáncer de mama de inicio temprano
- Tumores cerebrales
- Leucemia: un cáncer de las células que forman la sangre
- Carcinoma suprarrenal cortical: un cáncer de la corteza suprarrenal, que es la capa externa de las glándulas suprarrenales. Las glándulas suprarrenales se encuentran en la parte superior de los riñones y desempeñan un papel importante en diversas funciones hormonales.
En un estudio de 1997 realizado por Kleihues, el sarcoma más comúnmente identificado en la EPA fue el osteosarcoma, que corresponde al 12,6 por ciento de los casos, seguido de los tumores cerebrales (12 por ciento) y los sarcomas de partes blandas (11,6 por ciento). De los sarcomas de tejidos blandos, los rabdomiosarcomas (RMS) son los más frecuentemente identificados. Otros sarcomas menos frecuentes informados incluyen fibrosarcomas (que ya no se consideran una entidad verdadera), fibroxantomas atípicos, leiomiosarcomas, liposarcomas orbitarios, sarcomas de células fusiformes y sarcomas pleomórficos indiferenciados. Los neoplasmas hematológicos, o cánceres de sangre (como la leucemia linfoblástica aguda y el linfoma de Hodgkin) y los carcinomas adrenocorticales se produjeron a una frecuencia de 4.2 y 3.6 por ciento, respectivamente.
A medida que se han identificado más familias con mutaciones genéticas típicas de la EPA, se han implicado muchos más cánceres.
El espectro de cáncer de LFS se ha expandido para incluir melanoma, pulmón, tracto gastrointestinal, tiroides, ovario y otros cánceres.
Según las evaluaciones tradicionales, el riesgo de desarrollar sarcoma de tejidos blandos y cáncer cerebral parece ser mayor en la infancia, mientras que el riesgo de osteosarcoma puede ser mayor durante la adolescencia, y el riesgo de cáncer de mama femenino aumenta significativamente alrededor de los 20 años y continúa en edad edad adulta. Sin embargo, estas estadísticas están sujetas a cambios, ya que las prácticas de prueba de genes predisponentes al cáncer han ido evolucionando.
¿Cómo se define el síndrome de Li-Fraumeni?
Existen diferentes criterios y definiciones para este síndrome. Algunos son más inclusivos que otros. La LFS clásica es la definición más restrictiva, ya que requiere un diagnóstico de sarcoma antes de los 45 años, mientras que las definiciones posteriores, como los criterios de Chompret, intentaron ceder en la evolución del conocimiento científico sobre los tipos de tumores y sobre las edades al momento del diagnóstico.
Criterios clásicos de LFS:
- Se le diagnostica un sarcoma (un tipo de cáncer que incluye células de origen muscular / esquelético / por coyunturas / grasa) antes de los 45 años de edad y
- Un familiar de primer grado (padre, hermano o hijo) con cualquier cáncer diagnosticado antes de los 45 años de edad y
- Otro pariente de primer o segundo grado (incluye tías, tíos y más) con cualquier cáncer diagnosticado antes de los 45 años o un sarcoma diagnosticado a cualquier edad.
Criterio Li-Fraumeni (LFL):
- Los criterios de LFL arrojan una red más amplia para incluir otros tipos de cáncer e incluyen algunos familiares diagnosticados después de los 45 años, y hay dos definiciones diferentes en uso:
- Definición de abedul: Se le diagnostica cualquier cáncer o sarcoma infantil, tumor cerebral o carcinoma adrenocortical diagnosticado antes de los 45 años y un pariente de primer o segundo grado con un cáncer típico Li-Fraumeni (sarcoma, cáncer de mama, tumor cerebral, adrenocortical carcinoma o leucemia) a cualquier edad y un familiar de primer o segundo grado con cualquier tipo de cáncer antes de los 60 años.
- Definición de las anguilas: tiene 2 familiares de primer o segundo grado con neoplasias relacionadas con Li-Fraumeni (sarcoma, cáncer de mama, tumor cerebral, leucemia, tumor adrenocortical, melanoma, cáncer de próstata, cáncer de páncreas) a cualquier edad.
Criterios de Chompret:
- Tiene un tumor que pertenece al espectro del tumor Li-Fraumeni (sarcoma de tejidos blandos, osteosarcoma, cáncer de mama premenopáusico, tumor cerebral, carcinoma adrenocortical, leucemia o cáncer de pulmón broncoalveolar) antes de los 46 años de edad y al menos uno primero o segundo familiar con un tumor Li-Fraumeni (excepto cáncer de mama, si tiene cáncer de mama) antes de los 56 años o con tumores múltiples o
- Usted tiene tumores múltiples (excepto tumores de mama múltiples), 2 de los cuales pertenecen al espectro del tumor Li-Fraumeni y el primero de ellos ocurrió antes de los 46 años o
- Se le diagnostica un carcinoma adrenocortical o un tumor del plexo coroideo, independientemente de los antecedentes familiares.
Según la revisión de LFS por Schneider y sus colegas, al menos el 70 por ciento de las personas diagnosticadas clínicamente (es decir, usando definiciones como las anteriores) tienen una mutación germinal dañina identificable en el gen supresor de tumores TP53.
Manejo del Cáncer
Si una persona con LFS desarrolla cáncer, se recomienda el tratamiento rutinario del cáncer, con la excepción del cáncer de mama, en el que se recomienda la mastectomía, en lugar de lumpectomía, para reducir los riesgos de un segundo cáncer de mama y también para evitar la radioterapia.
Se aconseja a las personas con LFS que eviten la radioterapia siempre que sea posible para limitar el riesgo de neoplasias secundarias inducidas por la radiación. Sin embargo, cuando la radiación se considera médicamente necesaria para mejorar las posibilidades de supervivencia de una neoplasia maligna determinada, puede utilizarse a discreción del médico tratante y el paciente.
Cribado y Vigilancia
Ha habido un llamado creciente para que los expertos formen un consenso sobre cómo las familias con FLS deben ser examinadas y atendidas. Lamentablemente, mientras la ciencia evoluciona rápidamente, aún no existe ese consenso en todas las áreas.
Se desconoce la frecuencia de mutaciones de TP53 dañinas en la población general, y se desconoce la verdadera frecuencia de FLS. Las estimaciones varían entre 1 en 5,000 y 1 en 20,000. A medida que más familias se someten a la prueba TP53, la verdadera prevalencia de LFS puede ser más clara.
Abordar el riesgo de cáncer de mama
En los Estados Unidos, las pautas de la Red Nacional Integral de Cáncer (NCCN) recomiendan una MRI anual de mama para edades de entre 20 y 29 años y una resonancia magnética anual y una mamografía de 30 a 75 años. En Australia, las directrices nacionales recomiendan que se ofrezca una mastectomía bilateral, de lo contrario, se recomienda la RMN de mama anual de 20 a 50 años. Schon y sus colegas recomiendan que la opción para la mastectomía bilateral con reducción de riesgo o la detección de mama se debe considerar en mujeres sin cáncer con una mutación en el gen TP53 .
Recomendaciones de NCCN
En base al hallazgo de que el riesgo de cáncer de seno aumenta significativamente después de la segunda década, las recomendaciones incluyen que la mastectomía bilateral debe considerarse a partir de los 20 años. El riesgo anual de cáncer de mama alcanza su máximo alrededor de los 40-45 años y luego disminuye, de modo que la mastectomía bilateral menos probabilidades de beneficiar a las mujeres mayores de 60 años.
- Conciencia de los senos, a partir de los 18 años, con autoexamen periódico y consistente de los senos.
- Examen clínico de los senos, cada 6-12 meses, a partir de los 20 años
- De 20 a 29 años de edad, detección anual de MRI de mama con contraste
- Edad 30-75 años, detección anual de resonancia magnética de mama con contraste y mamografía con consideración de Tomosíntesis
- Edad> 75 años, la gestión debe considerarse de forma individual.
- Para las mujeres con una mutación TP53 que son tratadas por cáncer de mama y que no se han sometido a una mastectomía bilateral, las pruebas de detección con MRI y mamografía anuales deben continuar tal como se describió anteriormente.
- Cuando se discute la opción de la mastectomía reductora del riesgo, debe haber asesoramiento sobre el grado de protección, el grado de riesgo de cáncer específico de la edad, las opciones de reconstrucción y los riesgos competitivos de otros cánceres. Los aspectos psicosociales, sociales y de calidad de vida de someterse a una mastectomía reductora del riesgo deben incluirse en dichas discusiones.
Abordar otro riesgo de cáncer
Recomendaciones de NCCN
- Examen físico completo que incluye examen neurológico con un alto índice de sospecha de cánceres raros y segundos tumores malignos en sobrevivientes de cáncer cada 6-12 meses.
- Colonoscopia y endoscopia alta cada 2 a 5 años a partir de los 25 años o 5 años antes del primer cáncer de colon conocido (lo que ocurra primero).
- Examen dermatológico anual a partir de los 18 años.
- MRI anual de todo el cuerpo
- La resonancia magnética cerebral anual se puede realizar como parte de la IRM de todo el cuerpo o como un examen por separado.
Otras formas de detección y vigilancia
Hubo un ensayo piloto de tomografía por emisión de positrones (FDG-PET) / TC en adultos con LFS que detectaron tumores en tres de 15 individuos. Estas exploraciones PET-CT, aunque son excelentes para encontrar ciertos tumores, también aumentan la exposición a la radiación cada vez que se realizan, por lo que este método de exploración se detuvo y se cambió a MRI de cuerpo entero para adultos con variantes dañinas de TP53 .
Varios grupos de investigación han comenzado a utilizar un programa de cribado intensivo que incluye una IRM rápida de todo el cuerpo, una IRM cerebral, una ecografía abdominal y pruebas de laboratorio de la función cortical adrenal. Este tipo de programa de vigilancia puede mejorar la supervivencia de las personas con LFS mediante la detección de tumores antes de que haya algún síntoma, pero se necesitan más estudios para demostrar que este tipo de régimen funciona en adultos y niños con LFS.
Se ha preguntado a las personas con LFS sobre sus actitudes hacia la vigilancia del cáncer, y la mayoría parece creer en el valor de la vigilancia para detectar tumores en una etapa temprana. También informaron una sensación de control y seguridad asociados con la participación en un programa regular de vigilancia
Prueba de niños para mutaciones de TP53
Es posible evaluar a niños y adolescentes con respecto a las mutaciones de LFS, pero se han expresado inquietudes sobre los posibles riesgos, beneficios y limitaciones de hacerlo, incluida la falta de estrategias comprobadas de vigilancia o prevención, y preocupaciones sobre la estigmatización y la discriminación.
Se ha recomendado que se realicen pruebas a individuos menores de 18 años para las variantes patógenas TP53 dentro de un programa que proporciona información y asesoramiento tanto antes como después de la prueba.
> Fuentes:
> Ballinger ML, Best A, Mai PL, et al. Vigilancia basal en el síndrome de Li-Fraumeni utilizando imágenes de resonancia magnética de todo el cuerpo: un metanálisis [publicado en línea el 3 de agosto de 2017]. JAMA Oncol.
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> Mai PL, Best AF, Peters JA, et al. Riesgos del primer y siguientes cánceres entre los portadores de la mutación TP53 en la cohorte NCI LFS. Cáncer 2016; 122 (23): 3673-3681.
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